התבטאויותיו של הרב יוסף, נגד אישי ציבור ופוליטיקאים עלו לא פעם לכותרות. במארס 2000 נפתחה נגדו חקירה פלילית, לאחר שבדרשה השבועית תקף את שר החינוך, יוסי שריד, על רקע משבר הסמכויות בין שריד לסגנו, משולם נהרי, איש ש"ס. "הוא סיטרא אחרא. שטן. יימח שמו. ויש למחות את זכרו כזכר עמלק", אמר יוסף. "בקריאת המגילה בשעה שתגידו ארור המן, תגידו גם ארור יוסי שריד… השם ישים דמו בראשו וייתן בו נקמות שנעשו בהמן… כך כל הנקמות שעשו בהמן יעשו גם ביוסי שריד".
התבטאויות נוספות: את מבקרת המדינה, מרים בן פורת, כינה הרב יוסף: "עוכרת ישראל, שונאת דת, שונאת תורה"; את היועץ המשפטי, יוסף חריש, קילל ב"ייחרב ביתו" על שהחליט להעמיד את אריה דרעי לדין; על שופטי בית המשפט העליון אמר "הם רשעים ומחללי שבת, בגללם באים כל הייסורים לעולם… ריקים ופוחזים… כולם בועלי נידות"; על יצחק שמיר - "אוכלי השקץ והעכבר והחזיר"; את הנשים המשיל לחמורים במשפט "ללכת בין שתי נשים זה כמו ללכת בין שני חמורים או בין שני גמלים"; על החילונים - "עזבו את התורה והפכו אהבלים"; על שולמית אלוני - "ביום שתמות צריך לעשות משתה"; על נתניהו - "שמים בראשם עיזה עיוורת והם נופלים"; על פרופסור יעקב נאמן - "הוא מניח תפילין של רש"י ורבנו תם, עושה הכל אבל יש לו במוח סרטן. הרשעים האלה, שמדברים על טפילים, תימק לשונם בפיהם ועיניהם תימקנה בחוריהן". דברים אלה אמר יוסף לאחר שנאמן הציע לגייס לתקופה קצרה את בחורי הישיבה ולהכשירם לעבודה. על אמירה זו התנצל לפני נאמן.
