מִי יִחְיֶה וּמִי יָמוּת? חשבון הנפש של התאים

בימים הנוראים מחליטים על דיני נפשות: "בְּרֹאשׁ הַשָּׁנָה יִכָּתֵבוּן וּבְיוֹם צוֹם כִּפּוּר יֵחָתֵמוּן" מציין פיוט "וּנְתַנֶּה תֹּקֶף", המתאר את שבריריות האדם ואת אוסף הדרכים שבהן הוא יכול למות. הפיוט המזוהה עם יום הכיפורים הולחן על-ידי יאיר רוזנבלום עבור הגבעטרון כמחווה לחברי קיבוץ בית השיטה שנפלו במלחמת יום הכיפורים. הרב שלמה קרליבך שר אותו, וכך גם עמיר בניון, דודו פישר, אברהם פריד, והחזן הראשי לצה"ל, שי אברמסון. הפיוט שימש השראה לשיר Who by fire של לאונרד כהן. הביצועים מאוד שונים, אך בכולם משתקף חשבון הנפש שאנחנו מקיימים מדי שנה בשנה. גופנו עורך חשבון נפש דומה מדי יום. כדי לשמור על שלושים טריליון התאים המרכיבים אותו עליו לדון למוות מעל לחמישים מיליארד תאים ביום, כיוון שהם עלולים להזיק לו. הגוף רוצח בדם קר חלבונים, תאים ואף רקמות שלמות שמסכנות את המשך חיינו.

עוד כתבות באתר מכון דוידסון, הזרוע החינוכית של מכון ויצמן:

הפרדוקס שגורם לשינוי דעה

מִי בְקִצּוֹ וּמִי לֹא בְקִצּוֹ? (פרוטאוזום)

גוף האדם בנוי בצורה היררכית: איברים, רקמות, תאים, אברונים וחלבונים המקודדים על ידי גנים שבנויים מ-DNA. כאשר החלבונים מסיימים את תפקידם או נפגמים, הם ממוחזרים, בתהליך שמתחיל בתיוג שלהם בעזרת "נשיקת מוות" - חלבון קטן בשם יוביקוויטין. על הבנת דרכי פעולתו של מנגנון נשיקת המוות ניתן פרס נובל לישראלים אברהם הרשקו ואהרון צ'חנובר ולארווין רוז האמריקני.

החלבון המתויג נכנס למנהרת מיחזור חלבונית שנקראת פרוטאוזום וגדולה פי מאה מחלבון נשיקת המוות. החלבון ממוחזר במנהרה הזאת לחומצות האמינו המרכיבות אותו. הרג החלבונים שסיימו את עבודתם או שנפגמו חיוני לתא, עד כדי כך שבלעדיו הוא לא יכול לתפקד.

מחקרים מהחודשים האחרונים גילו את המנגנון שבו נדבקת נשיקת המוות לחלבון היסטון, שקושר ואורז את ה-DNA כחלק מהליך תיקון הפגמים בצופן הגנטי. על גילוי מנגנון התיקון של פגמים ב-DNA ניתן פרס נובל בכימיה בשנה שעברה. כיוון שנזקי DNA הם הגורם המוביל למחלת הסרטן, הבנתם מסייעת לפיתוח תרופות לסרטן, שחלקן כבר נמצאות בשימוש.

חשיפת המנגנונים הללו מאפשרת להילחם גם במחלות אחרות. בשנה שעברה, לדוגמה, ניתן פרס נובל ברפואה על גילוי תרופה למלריה, אולם בינתיים פיתח הטפיל הגורם למחלה, שנקרא פלסמודיום, התפתחו זנים עמידים. במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת Nature זוהה מבנה הפרוטאוזום של הטפיל ונמצאו תרופות שיפגעו בו אך לא יזיקו לפרוטאוזום האנושי. נכון לעכשיו התרופות הללו הצליחו לרפא מלריה אצל עכברים - שלב לפני בחינת התרופה בבני אדם.

איור (מבט מהצד ומבט עליון לתוך המנהרה) של מנהרת המיחזור החלבונית (פרוטאוזום) מהטפיל החד-תאי פלסמודיום (הגורם למלריה) ואיור של נשיקת המוות (חלבון היוביקוויטין, איור עליון ימני).

מִי בַחֶרֶב. וּמִי בַחַיָּה? (אפופטוזיס)

יצורים רב-תאיים צריכים צריך לשמור על תאים מסוימים ובה בעת להיפטר בזהירות אך בנחישות מתאים אחרים. הם עושים את זה באמצעות תהליך של מוות תאי מתוכנן שנקרא אפּוׂפּטוׂזיס.

השם, שהגיע מיוונית, מתאר במקור את נשירת עלי השלכת - תהליך טבעי של מוות של חלק מהעץ. האות לאפופטוזיס יכול לבוא מתוך התא, או מגורם חיצוני כמו תא דם לבן - אך מרגע שהתהליך התחיל אי אפשר לעצור אותו. התא מתכווץ ומפורק לגופיפים קטנים שנבלעים על ידי תאים אחרים בלי לפגוע ברקמה הסמוכה.

חלק חשוב מהתהליך הוא פירוק החלבונים המרכיבים את התא באמצעות חלבונים אחרים - משפחת אנזימים בשם קאספּאזות. פעילות נמוכה של של קאספאזות מעודדת היווצרות של גידולים סרטניים, ואילו עודף פעילות עלול לגרום למוות של תאים בריאים ונחוצים, כפי שקורה במחלת האלצהיימר ובמחלות אחרות (אוטואימוניות) שבהן מערכת החיסון של הגוף פועלת נגד עצמה.

המוות התאי המתוכנן ממלא תפקיד מרכזי גם בהתפתחות העובר. לדוגמה, בתחילת תהליך התפתחות העובר האנושי יש קרומים בין אצבעות הידיים, אך הקרומים האלה מפורקים לאחר שהאצבעות גדלות. כאשר מנגנון האפופטוזיס נפגע, למשל עקב מוטציה (נזק שנגרם ל-DNA) או מפגיעה של נגיף, יש סכנה שהתא יתחלק באופן לא מבוקר וייצור גידול סרטני . וירוס האיידס (HIV) גורם למוות תאי מתוכנן של חלק מתאי מערכת החיסון. מקרה כזה, של מוות תאי מתוכנן בשל תגובה דלקתית, נקרא פירופטוזיס.

כבר בשנת 2002 ניתן פרס נובל למדענים שגילו את הגנים השולטים במנגנון המוות התאי המתוכנן, אך עדיין רב הנסתר בו על הנגלה. גם כיום נעשה מחקר רב על אפופטוזיס. לדוגמה, רק לאחרונה פרסמה קבוצת מדענים סינית פרסמה בכתב העת Nature את המבנה המרחבי של חלבון תעלת סידן הקשור למנגנון זה.

מִי יִשָּׁקֵט וּמִי יִטָּרֵף? (פגוציטוזיס)

בשבוע שעבר הוכרז כי פרס נובל לרפואה יינתן למדען היפני יושינורי אושומי, שגילה את מנגנון העיכול העצמי (אוטופגיה) ופענח את הגנים המעורבים בו. במנגנון הזה התא מעכל חלקים מעצמו באמצעות הכנסתם לבועיות ואיחודם עם אברון חומצי בשם ליזוזים, שמעכל את מה שמוכנס אליו. המנגנון הזה מקביל למה שעושים התאים הבולעניים של מערכת החיסון (פגוציטים), שאוכלים פולשים זרים וגופיפים שנוצרים במהלך פירוק תאים בתהליך המוות התאי המתוכנן.

מנגנון העיכול העצמי מסייע גם להתאמת החיים לתנאי הסביבה. לדוגמה, כאשר התא רעב הוא מחסל את החלבונים שאינם נחוצים לו באופן מיידי, ומאפשר להשתמש באבני הבניין שלהם כדי לייצר חלבונים אחרים שחיוניים לקיומו. לעתים המנגנון הזה תורם לגידולים סרטניים, כיוון שהוא מאפשר לרקמת הסרטן המורעבת להמשיך לחיות למרות כל ההתקפות עליה.

מִי בָרַעַשׁ. וּמִי בַמַּגֵּפָה? (נקרוזיס)

בניגוד לתהליך המוות התאי המתוכנן, שנעשה בבקרה מלאה, לפעמים קורה נזק גדול שדורש להשמיד רקמה שלמה כדי למנוע היווצרות והתפשטות של נמק. בעוד שבאפופטוזיס המוות טבעי מתוכנן ומבוקר, ותוכן התאים לא נשפך החוצה, נקרוזיס הוא תהליך טראומתי שנגרם מפציעה או מזיהום חיידקי. במקרה כזה תוכן התא נשפך החוצה ותאים פגוציטיים של מערכת החיסון מעכלים השאריות המתות. לעתים אין ברירה אלא להסיר רקמה חולה כזאת בניתוח או להשתמש ברימות של זבובים כדי לנקות את הרקמה המתה בלי לפגוע ברקמה החיה שלידה.

בסקירה שפורסמה לאחרונה בכתב העת Science הסבירו דוד וולך ממכון ויצמן למדע ועמיתיו מארצות הברית את הקשר בין נקרוזיס לדלקות. נמצא שהקשר הזה פועל לשני הכיוונים: התהליך הדלקתי גורר נקרוזיס והנקרוזיס מעורר תגובה דלקתית. חלבון מסוים מתייג חלבונים אחרים בזרחן, ובהמשך, חלבון אחר שיכול להיקשר אליו מתניע את תהליך הנקרוזיס, לרבות התגובה החיסונית-דלקתית הנלווית אליו.

כפי שוולך מציין, אנו מזהים כבר חלקים רבים במערכת הסבוכה השולטת בתהליך, אך עדיין יש חלקים חסרים בפאזל. הבנת הנקרוזיס ברמה המולקולרית תאפשר לאבחן את התהליך בצורה מדויקת וללמוד איך לנצל אותו כדי לפגוע ברקמות חולות שמזיקות לגוף.

(איור: ד"ר אילן סמיש)

מימין: חלבון מזרחן RIPK3-MLKL שחשוב לתהליך נקרוזיס. משמאל: חלבון קאספאז-8 שהינו אנזים שמעכל את חלבוני התא כחלק מתהליך האפופטוזיס. איור: אילן סמיש

וכך, כדברי הפיוט, אוסף גדול של מנגנונים בגופנו מחליטים על בסיס קבוע "כַּמָּה יַעַבְרוּן וְכַמָּה יִבָּרֵאוּן, מִי יִחְיֶה וּמִי יָמוּת." כל מנגנון משמש לצורך אחר – מהרג של חלבונים פגומים או לא נחוצים ועד חיסול של רקמה חולה, פגועה או עם נמק. הבנה עמוקה של המנגנונים הללו מאפשרת אבחון וטיפול במצבים רפואיים רבים כגון סרטן, אלצהיימר, איידס ומחלות אוטואימוניות.

ד"ר אילן סמיש, יועץ אקדמי במכון ויצמן למדע וכתב באתר מכון דוידסון