הפתח נוסד בסוף שנות ה-50 של המאה ה-20, בקרב פעילים בארגון הסטודנטים הפלסטינים בקהיר, בהנהגת יאסר ערפאת.
בין מייסדיו נהוגים למנות את: צלאח ח'לף (אבו-איאד), חליל אל וזיר
(אבו-ג'יהאד), פארוק קדומי (אבו-לוטוף) וחאלד אל-חסן (אבו-סעיד). בשלב מאוחר יותר הצטרפו חברים נוספים, הבולטים בהם היו מחמוד עבאס
(אבו מאזן), כמאל עדוואן ויוסף אל-נג'אר. מראשית הקמתו דגל הפתח בפתיחת מאבק פלסטיני אלים נגד מדינת ישראל.
לאחר שגיבשו אנשיו בסיס תמיכה רחב בקרב הפליטים הפלסטינים (ובהמשך גם בקרב שלטונות מדינות ערב) החל הפתח בביצוע פעולות טרור בשטח ישראל. ב-1 בינואר 1965 יצאו אנשיו לפעולה ראשונה שנועדה לפגוע בתעלת המוביל הארצי
(הפעולה נכשלה). יום הפעולה נקבע כיום יסודו הרשמי של הארגון.

מצעד ראווה של חברי ארגון פתח בעזה (צילום: רויטרס)
בשנים שלאחר מלחמת ששת הימים הגביר
הארגון את כוחו הפוליטי והצבאי והפך את ממלכת ירדן
למרכז פעילותו. באותן שנים, התרכז הארגון בחדירה לשטח ישראל דרך הגבול הירדני. פעילי הארגון חדרו על מנת לארגן תאי טרור בערי הגדה המערבית ועל מנת לבצע פעולות טרור נגד מטרות ישראליות. בנוסף הקים פתח סניפים בכמה מדינות ברחבי העולם.
ב-21 במרס 1968, תקף צה"ל עם כוחות שיריון, חי"ר וחיל אוויר את בסיס הארגון בירדן. במבצע שנקרא "פעולת כראמה",
על שם העיירה שסביבה התרכזה הלחימה, הצליח הפתח להרוג 28 חיילים ישראלים ולשמור על נוכחותו ועוצמתו בירדן.
עד מהרה הצליח הפתח להפוך את אזור הגדה המערבית לשטח בו שררה מלחמה מוגבלת בינו לבין צה"ל. בישראל העניקו לאזור באותן שנים את הכינוי "ארץ המרדפים",
בשל המרדפים שערך צה"ל בעקבות לוחמי פתח שחדרו לשטח המדינה. במהלך אותם מרדפים הצליח הפתח לפגוע לא פעם בחיילים ובקצינים ישראלים. ב-22 בנובמבר 1968, לקח הארגון אחריות על פיצוץ מכונית תופת בשוק מחנה יהודה בירושלים, בפיצוץ נהרגו 12 אזרחים ישראלים.
במקביל, החל הפתח להשקיע משאבים בפעולות טרור אוירי. ב-6 בספטמבר 1970 חטפו אנשי החזית העממית לשחרור פלסטין 4 מטוסי נוסעים והנחיתו שניים מהם בנמל תעופה ירדני. הלחץ הבינלאומי על מלך ירדן, לצד האיום שהיווה הארגונים הפלסטינים ליציבות שלטונו, הובילו לעימות צבאי בין המלך חוסיין
לפתח. באירועי "ספטמבר השחור" חיסל הצבא הירדני את בסיסי פתח בירדן וגרם לנדידה של הארגון לסוריה ודרכה ללבנון.
בלבנון,
התבסס הפתח במדינה, בנצלו את הפיצול האתני ואת מלחמת האזרחים שפרצה ב-1975. לוחמי הפתח החלו לחדור לישראל דרך גבולה הצפוני ולבצע פיגועים נגד מטרות ישראליות. פעילות הארגון בלבנון הובילה לשני מבצעים של צה"ל בלבנון. ב-15 במרס יצא לדרך מבצע ליטני,
אשר בסיומו הוקם צבא דרום לבנון,
צבא נוצרי בתמיכת ישראל. ב-6 ביוני 1982, בעקבות ניסיון ההתנקשות בחייו של שגריר ישראל בלונדון, שלמה ארגוב, יצא צה"ל למבצע שלום הגליל
שהפך למלחמה כוללת - מלחמת לבנון הראשונה. במהלך המבצע נאלצה הנהגת פתח לעזוב את ביירות והתבססה מחדש בטוניסיה.
כבר במהלך שנות ה-60 הפך הפתח לארגון הפלסטיני החזק והעשיר ביותר ואנשיו השתלטו למעשה על הנהגת אש"ף. בפברואר 1969 התמנה יאסר ערפאת ליו"ר אש"ף ומנהיגו הרשמי של המאבק הפלסטיני. מאותה העת הפך הפתח לזרם המרכזי והמשפיע באש"ף עד לכדי זהות בין שני הארגונים. ב-1983 נתפלג הארגון: מורדים בהנהגת אבו מוסא ואחרים התקוממו נגד ערפאת והקו ה"מתון" מדי של מדיניותו, בעידודה של סוריה, והתנהלה מלחמה עקובה מדם בין הזרמים השונים בארגון. עד ל-1990 שב ערפאת לשלוט בפתח ובאש"ף כאחד.