ב-1782, בהיותו בן 24, נבחר מונרו לבית המחוקקים של וירג'יניה, וב-1783 נבחר לקונגרס הקונטיננטלי,
הגוף השלטוני העליון בארה"ב באותה תקופה. שם כיהן משך שלוש שנים, והשתתף בהצבעה על אמנת פריס, אשר סיימה את מלחמת העצמאות האמריקנית. במהלך כהונתו היה לתומך נלהב של הרחבת ההתיישבות האמריקנית מערבה וב-1784 יצא לסיור ארוך במערב ארה"ב.
ב-1786 נשא מונרו לאישה את אליזבת קורטרייט (Elizabeth Kortright) בת ה-17. לזוג נולדו שתי בנות ובן שמת בינקותו. מספר חודשים לאחר נישואיו התפטר מן הקונגרס והשתקע עם אשתו הטרייה בעיר פרדריקסברג בוירג'יניה, שם החל לעסוק בעריכת דין. כעבור זמן קצר נבחר למועצת העיר ושוב לבית המחוקקים של וירג'יניה. במקביל המשיך לשמור על עניין בפוליטיקה הארצית בעזרת ידידיו ג'פרסון וג'יימס מדיסון.
ב-1787 שימש כציר בוועידת וירג'יניה, שהתכנסה על מנת לאשר את נוסחה החדש של חוקת ארה"ב.
מונרו הצביע נגד אישור החוקה מכיוון שהתנגד ליצירת ממשל פדרלי ריכוזי וחזק, אך מספר התומכים בחוקה היה רב יותר. ב-1789 העתיק את מגוריו לאחוזה הקרובה לאחוזתו של ג'פרסון.
ב-1790 נבחר מונרו לסנאט. בכהונתו כמחוקק הזדהה עם הסיעה האנטי-פדרלית (לימים המפלגה הדמוקרטית-רפובליקנית, Democratic-Republican Party) והמשיך להתנגד ליצירת ממשל פדרלי ריכוזי דוגמת זה שהחל ליצור הנשיא ומפקדו לשעבר ג'ורג' וושינגטון. למרות חילוקי הדיעות בין השניים מינה אותו הנשיא ב-1794 לשגריר ארה"ב בצרפת.
מונרו הפגין הזדהות יתרה עם שלטון הרפובליקה הצרפתית וככל הנראה מספר פעמים פעל שלא בנאמנות לממשלו של וושינגטון. ב-1796 הופסקה בשל כך כהונתו והוא נקרא לשוב בחזרה לארה"ב.
כשנה לאחר שובו לארה"ב פירסם ספר בן 500 עמודים, "A View of the Conduct of the Executive, in the Foreign Affairs of the United States", בו הגן על מהלכיו כשגריר בצרפת. לאחר שנתיים של פרישה מהחיים הפוליטיים, אותן העביר באחוזתו, נבחר למשרת מושל וירג'יניה (1799 - 1803). מעמדו הפוליטי התחזק במידה ניכרת ב-1800, עם כניסתו של ידידו ג'פרסון לתפקיד נשיא ארה"ב. ב-1803 יצא לצרפת בשליחות הנשיא והיה מעורב במו"מ לרכישת לואיזיאנה
מצרפת. לאחר מכן מונה לשגריר ארה"ב בבריטניה (1803 - 1806).
ב-1806 שב מונרו לארה"ב. באותה עת הורעו יחסיו עם ג'פרסון ועם יורשו המיועד ג'יימס מדיסון,
אשר החלו לראות בו בו יריב פוליטי אפשרי, והוא מצידו לא ניסה להרגיע את חששם. ב-1808 נבחר מדיסון לנשיא ארה"ב, וכאשר נכנס לתפקידו ב-1809 לא הציע למונרו תפקיד בממשלו.
מונרו שב לחיים הפוליטיים בווירג'יניה, כיהן בבית הנבחרים הארצי ושוב נבחר למושל וירג'יניה. במקביל, תכתובות עניפות שניהל עם ג'פרסון ומדיסון הצליחו להשיב את ידידותם לקדמותה. ב-1811 מינה מדיסון את מונרו לשר החוץ בממשלו, תפקיד בו כיהן עד 1817. את עיקר מאמציו הקדיש למציאת הסכם עם בריטניה אשר יפסיק את מתקפת האוניות הבריטיות על אוניות הסחר האמריקניות, אולם נסיונותיו כשלו.
ב-1812 הכריזה ארה"ב מלחמה על בריטניה,
במטרה להביא את המתקפות לסופן. בזמן המתקפה הבריטית על עיר הבירה וושינגטון, שב מונרו לזמן קצר לשורות הצבא ופיקד על יחידת מתנדבים ממרילנד. ב-1814, לאחר שכבשו הבריטים את וושינגטון, מונה מונרו גם לשר המלחמה והחזיק בתפקיד עד לתום המלחמה ב-1815.
לקראת הבחירות לנשיאות ב-1816 ותום כהונתו השנייה של מדיסון, נבחר מונרו על ידי המפלגה הדמוקרטית-רפובליקנית כמועמדה לנשיאות. בבחירות התמודד מול מועמד המפלגה הפדרלית
רופוס קינג (Rufus King) וזכה בקולות האלקטורים של כל מדינות ארה"ב למעט שלוש מהן. במרס 1817 הושבע לנשיאות על ידי נשיא בית המשפט העליון וחברו מבית הספר ג'ון מרשל (John Marshall).