שתף קטע נבחר

הכי מטוקבקות
    התורשה שמעבר לדנ"א - חלק ב'
    לפני למעלה משישים שנה הוגדר לראשונה המושג "אפיגנטיקה" כחלקר התהליכים בהם הגנוטיפ מכתיב את הפנוטיפ. כיום, עם השלמת פרויקט הגנום האנושי, התגבש המונח והפך לתחום נפרד בביולוגיה הקשור למידע העובר לצאצאים ושאיננו קשור לרצף בסיסי הדנ"א. חלק 2 מתוך 3

    לחלק הראשון של המאמר לחצו כאן

     

    ידועים כיום ביונקים שלושה אנזימים שונים האחראים על המתילציות. מבחינים בין מתילציה שחלה מיד עם ההפריה - תכנות מחדש ומתילציה מחדש (de novo) שמתרחשת בשלבים העובריים הראשוניים – שלבי התמיינות הרקמות.

     

    בשני המקרים ממותלים שני גדילי הדנ"א במקביל, על ידי שניים מאנזימי המתילציה ( DNMTA3A ו- DNMT3B) שממתלים את שני הגדילים בו-זמנית – לבין אחזקת מצב המתילציות בזמן החלוקות המיטוטיות – אז ממותל רק הגדיל החדש בהתאם למצב המתילציה בגדיל הקיים. DNMT1 הוא זה שאחראי על המתילציה של גדיל יחיד באזור המזלג, בו נעשה שכפול הדנ"א.

     

    עוד לא ברור כיצד משתיקה קבוצת המתיל את שיעתוק הגן. השערה אחת היא שהמתילציה מונעת פיזית קישור של גורמי שיעתוק לאזור הפרומוטר והשערה שנייה, שחלבונים נקשרים באופן ייחודי למתיל והם אלה שמונעים את קישור גורמי השיעתוק. (השערה זו קיבלה חיזוק לאחרונה עם זיהוי משפחה של חלבונים שנקשרים באופן ייחודי למתיל- CpG ומסייעים באופן פעיל בהשתקת הגן).

     

    רצפי הדנ"א המקודדים לחלבונים מהווים למעשה פחות משני אחוזים מן הדנ"א הכרומוזומלי של בני-אדם; כל שאר הרצפים, אלה שבתוך הגנים (האינטרונים) ואלה שבין הגנים ובקצוות הכרומוזומים נחשבו לרצפי "זבל אבולוציוני". כ-45% מ"הזבל הגנטי" הם למעשה מקטעים שמהווים טפילים גנטיים – גנים נגיפיים שהתחברו לגנום ושכפלו עצמם במהלך האבולוציה – המכונים טרנספוזונים (אותם פגשנו בגרגרי התירס).

     

     

     

    כדי שלא ישתלטו לגמרי על הגנום עוברים הטרנספוזונים מתילציות רבות שהופכות אותם לבלתי פעילים. וכאן אנו חוזרים לסיפור צבע הפרווה של עכברי האגוטי. בקצהו ה-'5 של הגן לחלבון אגוטי (אזור הבקרה של הגן) "יושב" טרנספוזון ומידת המתילציה שלו קובעת את רמת פעילותו של הגן. בעכברי הזן אגוטי, גורם הטרנספוזון להפעלת הגן וכתוצאה מפעילותו הופכת פרוותם לזהובה (ראו מסגרת למעלה).

     

    בעכברות האגוטי שבזמן הריונן קיבלו את התוספים: חומצה פולית, ויטמין 12B, כולין ובטאין – כולם תוספים שמשמשים כמוסרי מתילים לאנזימים שעושים מתילציות – עבר הטרנספוזון מתילציה כבדה שהשתיקה את הגן לאגוטי בעוברים, כתוצאה מכך התאפשרה קשירתו של ההורמון מעורר המלנוציטים לקולטן וצבע פרוות הילודים היה כהה. אותה תופעה התרחשה גם במוח ומנעה את ההשמנה ואת המועדות למחלות הכרוכה בה. שינוי אפיגנטי זה עבר בתורשה גם לדורות הבאים: ביוכימיה פשוטה, לא אבולוציה למארקית.

     

    המתילציה בעיקרה היא מנגנון שנועד לעכב גנום של נגיפים וטפילים גנטיים, אך הוא גויָס בתאי יצורים רב-תאיים לצורכי בקרה. מנגנון המתילציה הוא זה שאחראי לתהליך ההטבעה הגנומית (genomic imprinting) – השתקת אחד ממופעי הגנים (האללים) שמקורו באב או באם (ראו מסגרת) וכן להשתקת גנים בתהליך ההתמיינות.

     

    אבל מתברר שהבקרה באמצעות מתילציה ישירה של הדנ"א אינה מנגנון הבקרה היחיד שקובע מי מהגנים יתבטא ומתי, או אינו עומד בפני עצמו. קיימים עוד מספר רבדים של בקרה. החיפוש אחר רובדי בקרה נוספים נעשה על מנת להסביר תופעות נוספות שלא נמצא להן הסבר בשינויי רצף הדנ"א: תסמונות ומחלות גנטיות בהן לא נמצא שינוי כלשהו ברצף הגנים המקודדים חלבונים, מקרים בהם רק אחד מזוג תאומים זהים חולה במחלה וכן מקרי סרטן שמקורם אינו במוטציה באף אחד מהגנים יוצרי הסרטן.

     

    רנ"א פעיל

     

    מנגנון נוסף שהולך ומתברר בשנים האחרונות קשור לתפקידן של מולקולות קטנות של רנ"א בבקרת פעילות הגנים. לאחרונה, לאחר פיענוח הגנום, הופתעו החוקרים לגלות כי בחולייתנים אלפי רצפי ה"זבל" בדנ"א, שאינם מקודדים בניית חלבונים, נשארו למעשה ללא שינוי במשך מיליוני שנים.

     

    נמצא שרצפים אלה שמורים לאורך האבולוציה הרבה יותר מאשר הרצפים המקודדים יצירת חלבונים. אף כי המנגנון ש"הקפיא" אותם רצפים לא ידוע, עלתה הסברה שרצפים אלה לוקחים חלק במערכת מורכבת החיונית להישרדות. ההתפתחות מיצורים פשוטים יחסית ליצורים מורכבים, כמו חולייתנים בכלל ויונקים בפרט, חייבת להיות קשורה במגוון שלם של צירופי חלבונים וגורמי בקרה.

     

    הבקרה אינה יכולה להיות אנלוגית: חלבון מבקר גן, אלא חייב להיות מושתת על קומבינטוריקה של הגורמים הקיימים. אינטראקציה בין החלבונים לא יכולה לספק את צורכי המערכות המסובכות והפתרון נמצא במערכת בקרה המושתתת על מולקולות קטנות של רנ"א.

     

    שלא כמו הגנים שמקודדים יצירת חלבונים, גנים המשועתקים לרנ"א שליח שמשמש מתווך ביצירת החלבונים, רצפים אלה מייצרים מולקולות רנ"א לשְמן. כדי למנוע בלבול, השם הכולל שניתן לקטעי הדנ"א שמייצרים רנ"א הוא "יחידות שעתוק".

     

    עד עתה זוהה אותו מספר יחידות שעתוק שאינן מקודדות ליצירת חלבונים כמספר הגנים שזוהו עם השלמת פרויקט פענוח הגנום. שלא כמו גנים המקודדים לחלבונים המתחילים ומסתיימים בקודים קבועים, הרי השונות בגנים המקודדים לרנ"א בלבד מאוד גבוהה וזיהויים אינו פשוט.

     

    התברר שמולקולות רנ"א קטנות אלה מסוגלות להגיב עם מקטעי רנ"א אחרים, עם דנ"א, עם חלבונים ועם מולקולות קטנות והן אחראיות על עולם שלם של בקרת גנים ביצורים רב-תאיים – מפעילות או משתקות גנים במספר אופנים – במקביל למה שעושים החלבונים.

     

    בנוסף לרצפי הזבל בדנ"א שנמצאים באזורים שאינם מכילים גנים, 95% מרצפי הדנ"א המקודדים יצירת חלבונים מהווים האינטרונים, שבשלב העיבוד (splicing) מהרנ"א המשועתק עד לרנ"א השליח הבשל מוצָאים החוצה תוך כדי שחבור של האקסונים לקבלת הרנ"א השליח הבשל.

     

    אותם אינטרונים שנחשבו בעבר לשרידים אבולוציוניים עתיקים שנשארו בתוך הגנים, הם כנראה רצפים שהחדירו עצמם לגנים בשלב מאוחר יותר של התפתחות יצורים מפותחים. כמו הטרנספוזונים, אלה הם חלקיקים פרזיטיים בעלי אפשרות החדרה לגנום ויציאה החוצה כשהם משועתקים לרנ"א.

     

     

     

    בניתור אבולוציוני נוסף, נוצרו מבנים ייחודיים (spliceosomes), הבנויים מתלכיד של מולקולות רנ"א פעילות (וראו: מלכה ברקן: "פוענח המבנה של העורך הגנטי", מדור חדשות, גליליאו 74) וחלבונים שהתמחו ב"גזירה" יעילה של האינטרונים החוצה. עובדה זו שיחררה את האינטרונים לנפשם ואלה החלו להתרבות ולהתפתח בתהליכי ברירה טבעית במקביל לחלבונים ליצירת עולם מקביל של בקרה גנטית.

     

    צורת בקרה אחת היא הפרעה לפעולה התקינה של הרנ"א השליח (RNA interference), באמצעות מולקולות רנ"א בעלות רצף משלים – המכונות אנטי-סנס, מכיוון שלרצף שלהן אין שום משמעות שיכולה להיתרגם לחלבון – לרצף הרנ"א השליח. מולקולות רנ"א אלה מיוצרות על-ידי "פסידו-גנים" – גנים פגומים שנפגעו במהלך האבולוציה על-ידי מוטציות ונחשבו ל"זבל גנטי" – או על-ידי הגדיל המשלים לגדיל המייצר רנ"א שליח בגן הנורמלי.

     

    מולקולות אלה נקשרות למולקולות הרנ"א השליח (המשלים להן) ומנטרלות אותן, ובכך למעשה משתיקות את פעולת הגן. הנטרול נעשה בעזרת אנזימים שמיועדים לקצץ רנ"א דו-גדילי כמנגנון הגנה נגד נגיפים בעלי רנ"א דו-גדילי, הנקשרים לרנ"א הדו-גדילי ומקצצים אותו, או מפרידים בין שני הגדילים ומשתמשים בגדיל המשלים כדי להרוס כל מולקולת רנ"א משלימה שנקשרת אליו.

     

    מולקולות רנ"א שונות מהרנ"א המשלים, שפועל נגד רנ"א שליח מסוים, אך מנצלות מנגנון הפרעה זהה, הן מולקולות המיקרו-רנ"א שמקורן, בדרך כלל, באינטרון שמצוי בין החלקים המקודדים בגן ויוצא החוצה כלולאה דו-גדילית בתהליך עיבוד הרנ"א השליח. רצף הבסיסים שלהן תואם רצף של רנ"א שליח שמקורו בקבוצות גנים המקודדים יצירת חלבונים מסוימים שאת ייצורם הם מנטרלים. בבני אדם נמצאו כבר כ-150 מולקולות מיקרו-רנ"א שאת תיפקודן המדויק חוקרים בימים אלה.

     

    התברר שהרנ"א הפעיל שאינו מיועד להיות מתורגם לחלבונים ממלא תפקיד גם בהשתקת כרומוזום X בנקבות (ראו בהמשך) וכן בבקרה על המבנה הכללי של הכרומוזומים ועל השינויים הכימיים שהם עוברים. עולם הרנ"א שהולך ומתגלה משנה את נקודת מבטנו על רצפי הדנ"א וכדברי ג'והן מטיק (Mattick), ביולוג מולקולרי באוניברסיטת קווינסלנד באוסטרליה: "אין לראות יותר את הגנום של יצורים מורכבים כמורכב מנאות מדבר של רצפים מקודדי חלבון תוך מדבר צחיח של זבל, אלא יש לדמותם לאיים של מידע על מרכיבים חלבוניים בים של מידע על בקרה שברובו מושתת על רנ"א".

     

    שינויים אפיגנטיים בכרומטין

     

    מנגנון אפיגנטי נוסף אינו קשור ישירות למולקולת הדנ"א אלא לכרומטין – הוספת קבוצות כימיות לחלבוני הכרומטין, קביעת המבנה והצורה בהם ארוזה המולקולה בגרעין התא (ראו מסגרת).

     

     

     

    הוספת קבוצות אצטיל לליזינים שבזנבות ההיסטונים נעשית על-ידי אנזימים הקרויים אצטיל-טרנספרזות של היסטונים וקבוצות אצטיל מורחקות על-ידי האנזימים דֶאצטילזות-של היסטונים.

     

    קישורן של קבוצות האצטיל משפעל את שעתוק הגנים, כנראה בשל ניטרול המטען החיובי שנושאת חומצת האמינו ליזין, וכתוצאה מכך נחלש הקשר בין ההיסטונים לדנ"א והדנ"א נחשף לגורמי השעתוק, כולל אנזימי השעתוק. הרחקת קבוצות האצטיל מונעת הפעלת הגנים שבאזור.

     

    שתי קבוצות חוקרים פרסמו ב-2001 שמתילציה של ליזין-9 בהיסטונים משמש אתר קישור יחיד לחלבון ההטרוכרומטין HP1, שמזה שנים אחדות היה מקושר עם השתקת גנים באזור ההטרוכרומטין. מנגנון כזה פועל גם בגנים המושתקים באופן קבוע בתאי הגוף ברקמות השונות, עם ההתמיינות.

     

    קבוצה אחת של חוקרים מאורגון שעובדת על מתילציה בפטריות מצאה שתנאי מוקדם למתילציה של דנ"א הוא מתילציה של ההיסטונים המתאימים. לעומת זאת קבוצה אחרת מסיקה מִממצאיה שמתילציה של הדנ"א מקדימה את המתילציה של ההיסטונים, כך שכנראה כל התשובות נכונות וקיימת תלות הדדית בין הדנ"א וההיסטונים.

     

     

    לפנייה לכתב/ת
     תגובה חדשה
    הצג:
    אזהרה:
    פעולה זו תמחק את התגובה שהתחלת להקליד
    מומלצים