"זה כמו לבנות מטוס תוך כדי טיסה", במילים אלה בחר ג'וזף קים, מנכ"ל חברת אינוביו, אחת החברות שמפתחות כעת חיסון נגד נגיף הקורונה, לתאר את המרוץ חסר התקדים לפיתוח חיסון שרשויות הבריאות בכל העולם מקוות שיהווה את הפתרון הגואל למגפה. הוא לא יכול היה לבחור מטאפורה טובה יותר.
יריית הפתיחה למרוץ הזה, שבו משתתפות יותר מ־120 חברות ומעבדות בעולם, נורתה כבר ב־11 בינואר השנה, כשמדענים סינים פרסמו את הרצף הגנומי של נגיף הסארס־קוב־2. הבולטים ביותר במרוץ הזה נכון לכתיבת הכתבה הם החיסון של חברת מודרנה, שהוא פרי שיתוף פעולה עם המוסד הלאומי לאלרגיה ולמחלות זיהומיות (NIAID), וזה של אוניברסיטת אוקספורד, שחתמה על הסכם שת"פ עם חברת אסטרה־זנקה.
חיסונים אחרים מפתחות חברת CanSino הסינית, חברת פייזר, חברת סאנופי הצרפתית שמפתחת חיסון בשיתוף עם GSK הבריטית, חברת ג'ונסון אנד ג'ונסון, חברת התרופות האמריקאית ארקטורוס, חברת אינוביו, וגם ישראל בתמונה, עם חיסון שמפתח המכון הביולוגי בנס ציונה.
פרסום הרצף הגנומי של נגיף הקוביד־19 איפשר לחוקרים לגלות שהנגיף חודר לתאי הגוף באמצעות חלבון שנקרא חלבון S (חלבון הספייק) שנקשר לקולטנים שנמצאים על פני התאים שלנו — קולטני ACE2. החלבון הזה הוא חלבון המטרה של החיסונים הניסיוניים, כשהרעיון הוא לפגוע ביכולתו להיקשר לקולטני ה־ACE2 ועל ידי כך למנוע ממנו לחדור לתאים.
חלק מהחיסונים מבוססים על הגישה המסורתית והמוכרת של הזרקת החלבון עצמו אל תוך הגוף במטרה "לחנך" את מערכת החיסון של הגוף לזהות אותו, מה שיוביל ליצירת נוגדנים כנגדו, כך שאם ניתקל בנגיף בעתיד נוגדנים אלה יזהו וינטרלו אותו עוד לפני שנחלה. כדי לייצר כמויות גדולות של חלבון הספייק מיישמים בגישה זו שיטות של הנדסה גנטית - מהנדסים גנטית חיידקים, תאי חרקים או תאי אדם, ומחדירים ל־DNA שלהם את הגנים של הנגיף שמקודדים את ייצור החלבון. בעקבות זאת התאים האלה הופכים ל"מפעל" שמייצר את החלבון.
ואולם, הגישה שנמצאת כעת במרכז תשומת הלב של הקהילה המדעית - גישה חדשה לחלוטין בתחום החיסונים - היא חיסונים המתבססים על החומר הגנטי של הנגיף - DNA או mRNA. בגישה זו, במקום לייצר את החלבון עצמו בתאים מסוג כלשהו במעבדה ולאחר מכן להזריקו לגוף, הרעיון הוא שתאי הגוף שלנו יהפכו למפעל הייצור שלו.
לשם כך החיסונים האלה מתבססים על הרצף הגנטי שמקודד לייצור החלבון, כלומר מכתיב לתאים לייצר את החלבון הזה. mRNA (בעברית: RNA שליח) הוא מולקולה שמורכבת מחומר גנטי שדומה ל־DNA ומכיל את הקוד שמכתיב לתאים אילו חלבונים לייצר.
חיסוני ה־DNA וה־mRNA תוארו כ"חיסונים של העתיד". יתרונה הגדול של הגישה הזאת הוא בכך שהיא מאפשרת לעבור משלב התכנון של החיסון במחשב לשימוש קליני בקצב חסר תקדים, שכן היא חוסכת לחברות את הצורך לגדל את החלבונים. הבעיה: החיסונים האלה לא נוסו מעולם עד כה בניסויים קליניים רחבי היקף. או כפי שדן ברוך, מנהל המרכז לווירולוגיה ולמחקר חיסונים במרכז הרפואי בית ישראל דיאקונס בבוסטון, בחר לנסח זאת בריאיון ל־C&EN: "משבר הקוביד־19 הוא הזדמנות נהדרת לדחוף את הטכנולוגיות האלה".
קיצורי דרך אגרסיביים
הבעיה הגדולה של המעבדות המנסות כעת לפתח חיסון לנגיף הקורונה, היא המרוץ נגד הזמן. במילים פשוטות, עד כמה שזה נשמע אכזרי, הבעיה שלהן היא שהמגפה עלולה להתפוגג ולהיעלם לפני שיסיימו לפתח את החיסון שלהן. ואז, מה יהיה על כל הכסף והעבודה שהושקעו?
במטרה למנוע את התרחיש הזה אישרו רשויות הבריאות ליצרני החיסונים לא סתם לעגל פינות, אלא למעשה לחתוך את התהליך באגרסיביות. באופן רגיל תהליך הפיתוח והמחקר של חיסונים נמשך 8-10 שנים - תהליך איטי יותר לרוב מאשר פיתוח תרופות, שכן בעוד שתרופות ניתנות לאנשים חולים, חיסונים ניתנים לאנשים בריאים במטרה למנוע הידבקות במחלה שאולי תתרחש ואולי לא.
אלא שכעת, באווירת הבהילות השוררת בכל העולם, התהליך הזה מואץ באופן חסר תקדים, כשהמחקרים הפרה־קליניים בבעלי חיים והשלבים השונים של המחקרים הקליניים בבני אדם - שלב 1-3, שאמורים להיות מובחנים זה מזה, לכלול בהדרגה יותר משתתפים ולהתבצע בתנאים קפדניים יותר ויותר בכל שלב - כולם מתערבבים זה בזה ומתרחשים בבת אחת.
קיצורי הדרך האגרסיביים האלה מדאיגים מאוד חוקרים רבים. "קיים צורך נואש בטיפולים ובחיסונים יעילים עבור סארס־קוב־2 כדי להקל על המשבר הכלכלי ההולך וגובר שנגרם בגלל הסגר", כתבו חוקרים במאמר שהתמקד בחששות האלה ופורסם בכתב העת Nature. "החיסונים מפותחים במהירות חסרת תקדים וכבר נמצאים בניסויים קליניים, ללא בדיקות פרה־קליניות לבטיחות ויעילות. עם זאת, אין להתעלם מהערכת הבטיחות של החיסונים המועמדים".
ישראל בוחרת במודרנה
באמצע יוני פורסם שממשלת ישראל חתמה על חוזה עם חברת מודרנה שבמסגרתו תשלם המדינה לחברה 67 מיליון דולר תמורת אספקת החיסון לכשיושלם הפיתוח. החיסון, שנקרא mRNA-1273, מבוסס על mRNA, והינו כאמור פרי שיתוף פעולה של החברה עם המוסד הלאומי לאלרגיה ולמחלות זיהומיות (NIAID) בראשות ד"ר אנטוני פאוצ'י, מי שעומד היום גם בראש כוח המשימה האמריקאי להתמודדות עם משבר הקורונה. למעשה, מדענים ב־NIAID הם אלה שפיתחו את הפרוטוטייפ של החיסון, והמוסד הוא זה שניהל את הניסוי שלב 1.
על פי מאמר שפורסם ב־New England Journal of Medicine בסוף אפריל, החיסון של מודרנה נכנס לניסויי שלב 1 בבני אדם ב־16 במרץ, פחות מ־10 שבועות אחרי שהרצף הגנטי של נגיף הקורונה החדש שוחרר על ידי החוקרים הסינים. כבר ב־5 במאי אישר ה־FDA לחברה להתחיל בניסויי שלב 2, והחברה מתכננת להתחיל בניסויי שלב 3 ביולי - זמן שיא במחקרים קליניים לאישור חיסונים, שנמשך לרוב לפחות 7-10 שנים.
על פי תיאור המחקר באתר הקוקריין, בניסוי שלב 1 השתתפו 45 נבדקים בני 18-55, במצב בריאותי טוב, שחולקו לשלוש קבוצות: הראשונה קיבלה 2 מנות של 25 מיקרוגרם; השנייה קיבלה 2 מנות של 100 מיקרוגרם; השלישית קיבלה מנה אחת של 250 מיקרוגרם.
עד כה חברת מודרנה לא פרסמה את הממצאים בכתבי עת מדעיים, וגם לא את הנתונים הגולמיים המלאים מניסוי שלב 1 שלה. המקור היחיד הנגיש נכון להיום לחוקרים ולציבור למידע על הניסוי ומה שנמצא בו על בטיחות החיסון ויעילותו הוא הודעה לעיתונות שפרסמה החברה ב-18 במאי. על פי הודעה זו, כל 45 הנבדקים פיתחו נוגדנים. הקבוצה שקיבלה 2 מנות של 25 מיקרוגרם והקבוצה שקיבלה 2 מנות של 100 מיקרוגרם - לאחר 43 יום, והקבוצה שקיבלה מנה אחת של 250 מיקרוגרם - לאחר 29 יום.
יחד עם זאת, מההודעה לעיתונות גם עולה שרק שמונה מתוך 45 הנבדקים - ארבעה מאלה שקיבלו 25 מיקרוגרם וארבעה מאלה שקיבלו 100 מיקרוגרם - פיתחו ביום ה־43 נוגדנים מנטרלים (Neutralizing Antibodies) ברמות הדומות לאלה שנצפות בדרך כלל בסרום של אנשים המחלימים מקורונה.
הנוגדנים המנטרלים הם הסוג המשמעותי של נוגדנים שמצפים לראות בחיסונים - שכן אלה הם הנוגדנים הנקשרים לנגיף ומונעים ממנו לתקוף את התאים של האדם המחוסן.
יתרה מכך, מתברר שבמקביל נמצא אצל המשתתפים במחקר סוג אחר של נוגדנים - נוגדנים נצמדים (Binding Antibodies). הרמות של נוגדנים מסוג זה בקרב כלל הנבדקים בקבוצת ה־25 מיקרוגרם היו ביום ה־43 זהות לאלה שנצפות בדרך כלל בסרום של אנשים המחלימים מקורונה, ובקרב קבוצת ה־100 מיקרוגרם, ביום ה־54, הן היו גבוהות משמעותית מאלה שנצפו בסרום של מחלימים. במילים אחרות - כמות הנוגדנים הנצמדים הייתה במקרה הטוב זהה, ובמקרה הגרוע גבוהה משמעותית מכמות הנוגדנים המנטרלים.
נוסף על כך, בהתייחס לסוגיית בטיחות החיסון, על פי ההודעה לעיתונות שפרסמה מודרנה, החיסון היה "לרוב בטוח ונסבל היטב, עם פרופיל בטיחות שנראה במחקרים קליניים קודמים עם חיסונים של מודרנה בחיסונים למחלות זיהומיות". ועם זאת, מההודעה גם עולה ש־3 מתוך 15 המשתתפים בקבוצה שקיבלה את המינון של 250 מיקרוגרם סבלו מ"תסמינים מערכתיים בדרגה 3" בתוך 43 ימים מקבלת החיסון.
המקרה של איאן היידון
נוסף על כך, בהתייחס לסוגיית בטיחות החיסון, על פי ההודעה לעיתונות שפרסמה מודרנה, החיסון היה "לרוב בטוח ונסבל היטב, עם פרופיל בטיחות שנראה במחקרים קליניים קודמים עם חיסונים של מודרנה בחיסונים למחלות זיהומיות". ועם זאת, מההודעה גם עולה ש־3 מתוך 15 המשתתפים בקבוצה שקיבלה את המינון של 250 מיקרוגרם סבלו מ"תסמינים מערכתיים בדרגה 3" בתוך 43 ימים מקבלת החיסון.
על פי "המדריך לתעשייה: סולם דירוג למתנדבים המשתתפים במחקרים קליניים לחיסונים מניעתיים" של ה־FDA, אירועים מערכתיים בדרגה 3 מוגדרים כ"אירועים חמורים המונעים פעילות יומיומית ודורשים התערבות רפואית". לדוגמה, חום גבוה - בין 39 ל־40 מעלות, כאבי ראש קשים וחריגות חמורות במדדים שונים בדם. במילים אחרות, 20% מהמתנדבים בקבוצה שקיבלה את המינון הגבוה סבלו מתסמינים מערכתיים המוגדרים על ידי ה־FDA כחמורים.
אחד המתנדבים במחקר שסבל מתופעות לוואי מערכתיות חמורות הוא איאן היידון, בן 29 מסיאטל. היידון, שהיה תומך נלהב של החיסון הניסיוני ואף התראיין עליו בתחילת המחקר ב־CNN וב־CNBC, קיבל את המנה הראשונה של החיסון ב־8 באפריל. למחרת הוא סבל מכאבים בזרוע והתקשה להרימה, אך בתוך כמה ימים הכאב חלף. ואולם לאחר המנה השנייה הופיע הכאב בזרועו הרבה יותר מהר.
היידון הגיע הביתה מהמרפאה בצהריים, ובסביבות השעה עשר בערב החל לסבול מצמרמורות. הוא הזיע בלילה והרגיש קור בקצות אצבעותיו. הוא הצליח להירדם, אך התעורר כמה שעות לאחר מכן עם חום גבוה. בשעה 01:30 לפנות בוקר טיפס החום שלו ל־40 מעלות. לפנות בוקר החום כמעט לא ירד, הוא סבל מבחילה ושריריו כאבו. בחמש בבוקר חברתו לחיים לקחה אותו ליחידה לטיפול נמרץ הסמוכה לביתם. הרופאים ערכו לו בדיקות דם ומשטח אף ונתנו לו תרופה להורדת החום. בשלב הזה חומו ירד מעט, ולמרות שהרופא הציע לו להתאשפז בבית חולים סמוך, החליט היידון ללכת הביתה.
הוא ישן עד הצהריים, וכשהתעורר חומו שוב טיפס. הוא קם כדי ללכת לשירותים, אבל חש בחילה עזה והקיא. בדרכו חזרה מהשירותים הוא התעלף. בימים הבאים מצבו השתפר אט־אט. חום גופו ירד והוא הרגיש טוב יותר. בריאיון שנתן לאתר החדשות הרפואיות STAT אמר היידון שהחיסון גרם לו להיות חולה מכפי שאי פעם חווה. לדבריו, הוא החליט לחשוף את מה שקרה לו בעקבות החיסון משום שהוא מקווה שהסיפור שלו יאזן את המהירות שבה נדחפים החיסונים הניסיוניים נגד נגיף הקורונה לשוק ללא קשר לתוצאות.
לאן מובילים הממצאים
השאלה הגדולה בסיפור הזה היא כמובן מהי משמעות הממצאים. על פי מאמר שפורסם בכתב העת Nature במאי, בעוד שהנוגדנים המנטרלים אכן עשויים לנטרל את הנגיף, הרי שהנוגדנים הנצמדים רק נצמדים אל הנגיף ומסייעים לו לחדור אל תוך התאים.
בריאיון שנתן בחודש מאי ד"ר פול אופיט, חוקר חיסונים בכיר בארצות הברית שאוחז בפטנט על החיסון נגד נגיף הרוטה, הוא התייחס לאתגרים העומדים בפני פיתוח חיסון בטוח ויעיל לקורונה, והסביר את הבעיה בנושא הנוגדנים: "אתה רוצה להבטיח שכמות הנוגדנים המנטרלים שיש לך - ויכולת ההישארות של נוגדנים אלה - הרבה יותר גדולה מאשר של הנוגדנים הנצמדים, משום שהנוגדנים הנצמדים עלולים להיות מסוכנים ולגרום למשהו שנקרא 'הגברה התלויה בנוגדנים' (Antibody Dependent Enhancement — י"ש)".
לדברי ד"ר אופיט, ADE הוא למעשה התופעה שגרמה לקטסטרופה בפיליפינים ב־2017, כאשר חיסון נגד קדחת דנגי שאושר שם לילדים בבתי ספר הופסק לאחר שהתברר שילדים שחוסנו מתו. "החיסון שניתן לילדים שמעולם לא נחשפו לדנגי לפני כן, למעשה החמיר את מצבם כשהם נחשפו לנגיף הטבעי. והם היו בסיכון גבוה יותר למות אם חוסנו, מאשר אם לא חוסנו.
"ב'הגברה התלויה בנוגדנים', מה שקורה זה שהנוגדנים הנצמדים לא מנטרלים את הנגיף, הם רק נקשרים אליו. זו למעשה דרך יותר יעילה עבור הנגיף להיכנס לתא והיא עלולה להחמיר את הבעיה אם לאחר מכן אתה נחשף לנגיף הטבעי", מסביר ד"ר אופיט.
בהתחשב בציפייה הדרוכה של רשויות הבריאות בעולם לחיסון נגד נגיף הקורונה, תופעות הלוואי המתוארות בהודעה לעיתונות של מודרנה יכולות להיתפס כיום כמקובלות, גם אם יתברר שהן יתרחשו בניסויים המתקדמים יותר. השאלה מה יתרחש במחקרים האלה היא הימור.
בניסוי הקטן שערכה מודרנה היו כל המשתתפים בריאים וצעירים יחסית. אבל מה עם האוכלוסיות הרגישות? מה עם קשישים, אנשים שיש להם מחלות במערכת החיסון או מחלות כרוניות אחרות, מה עם תינוקות? "לאנשים שונים יש מערכות חיסון שונות מאוד", אמר לארי שלזינגר, נשיא ומנכ"ל מכון המחקר הביו־רפואי בטקסס, בריאיון ל־STAT. "ואז אנחנו מוסיפים על גבי זה סוכרת, או, אתם יודעים, גיל 70, ואתם יכולים לדמיין שהתגובה החיסונית תהיה מאוד מאוד שונה".
לדבריו, הקושי הוא שכרגע אנו מקבלים רק רסיסי מידע על החיסון החדש. "פיסות מידע מסוכנות לציבור תמיד, מכיוון שהן מספקות הבנה כוזבת או תחושת ביטחון שגויה שאנחנו מתקדמים או שלא", הסביר. "ואז למחרת אנו שומעים משהו הפוך לחלוטין. ולפני שאנו מודעים לכך, האמינות של התהליך המדעי מתערערת ואנשים מפסיקים להקשיב".
השורה התחתונה: המרוץ לחיסון נגד נגיף הקורונה חושף אותנו לדור חדש לחלוטין של חיסונים המתבססים על החומר הגנטי של הנגיף. הרעיון: במקום לייצר את החלבון במעבדה ולאחר מכן להזריקו לגוף, תאי הגוף שלנו יהפכו למפעל הייצור שלו. הגישה הזאת מאפשרת לעבור משלב התכנון לשימוש קליני בקצב חסר תקדים. הבעיה: החיסונים האלה לא נוסו מעולם עד כה בניסויים קליניים רחבי היקף.
הכותבת היא בעלת דוקטורט (.Phd) בתקשורת בריאות וחוקרת באוניברסיטת חיפה /// המידע המובא בכתבה נכון ליום פרסומה. מאחר שהמידע על נגיף הקורונה עדיין אינו שלם וממשיך להתעדכן מיום ליום, ייתכן שבהמשך יחולו שינויים במידע המובא כאן
