הגנום החלופי: ריפוי בעזרת רנ"א

אסטרטגיות חדשות של ריפוי גנטי ינצלו את מנגנון השחבור כדי לטפל במחלות תורשתיות ובמחלות נרכשות כמו סרטן. כתבה אחרונה בסדרה

לפחות 400 מעבדות מחקר וכ-3,000 חוקרים ברחבי העולם מנסים להבין את התהליכים המורכבים הכרוכים בשחבור חלופי. אף שמחקר זה נמצא בשלב מוקדם ביותר, יש הסכמה בין החוקרים שהממצאים רומזים על אפשרויות ריפוי עתידיות, כמו אסטרטגיות חדשות של ריפוי גנטי שינצלו את מנגנון השחבור כדי לטפל בו בזמן במחלות תורשתיות ובמחלות נרכשות כמו סרטן.

 

גישה אחת יכולה להיות באמצעות הכוונת רצף קצר של רנ"א או דנ"א, הנקרא רצף משלים, כך שייקשר כמו רוכסן לאתר מטרה ייחודי בדנ"א או ברנ"א של המטופל. אפשר להכניס רצף משלים לתאים כדי למסך אתר שחבור מסוים או רצף בקרה אחר, ובכך להסיט את פעילות השחבור לאתר אחר.

 

רייסזרד קול מאוניברסיטת צפון קרוליינה בצ'פל היל הדגים שיטה זו בפעם הראשונה בתאי גזע של דם שנלקחו מחולים במחלה תורשתית המכונה בתא-טלסמיה. במחלה זו, אתר שחבור '5 פגום פוגע בפעילות של מולקולות ההמוגלובין האחראיות להעברת חמצן בדם. באמצעות מיסוך המוטציה, הצליח קול להסיט את השחבור חזרה לאתר השחבור הנכון ולגרום לייצור המוגלובין פעיל.

 

לאחר מכן הראה קול שאפשר להשתמש באותה שיטה בתאי סרטן הגדלים בתרבית. באמצעות מיסוך אתר שחבור '5 של תעתיק הגן Bcl-x המבקר אפופטוזיס הוא הצליח להסיט את פעילות השחבור ולגרום לה לייצר את תעתיק הרנ"א מסוג Bcl-x(S) במקום Bcl-x(L). הדבר גרם לתא הסרטני לייצר פחות חלבון מדכא אפופטוזיס ולהגביר את ייצור החלבון המקדם אפופטוזיס. בחלק מהתאים הסרטניים, הפעיל שינוי זה את מסלול האפופטוזיס, ואילו בתאים אחרים הוא הגביר את ההשפעה האפופטוטית של הטיפול הכימי שניתן במקביל לרצפי הממסך.

 

דרך אחרת להשתמש במנגנון השחבור החלופי לצורכי ריפוי הדגימו ב-2003 אדריאן קריינר ולוקה קרטנגי ממעבדות קולד ספרינג הרבור בלונג איילנד שבמדינת ניו יורק. הם מצאו דרך לגרום לתאים לצרף לתעתיק הרנ"א אקסון שהתא אמור לדלג עליו. הם יצרו מולקולה סינתטית שאפשר לתכנת אותה להיקשר לכל פיסת רנ"א על פי הרצף שלה, ואז חיברו אליה את האזור של חלבון SR שקושר רנ"א. לפיכך, מולקולה זו יכולה להיקשר הן לרצף ייחודי על תעתיק הרנ"א הראשוני, והן לגייס את מנגנון השחבור הבסיסי אל אזור השחבור הנכון. קריינר וקרטנגי השתמשו בשיטה זו בתאי אדם הגדלים בתרבית כדי לתקן טעויות שחבור בגרסאות המוטנטיות של הגן BRCA1, המעורב בסרטן השד ושל הגן SMN2 הגורם לניוון שרירים שדרתיים.

 

שיטה שלישית מנצלת את יכולת הספלייסוזום לחבר שני תעתיקי רנ"א ראשוני שונים הנוצרים מאותו גן כדי ליצור מולקולת רנ"א-שליח מורכבת. אירוע מסוג זה, הנקרא שחבור בהצלבה (trans-splicing) נפוץ בתולעים אך מתרחש רק לעתים נדירות בתאים אנושיים. אם נצליח להכריח את הספלייסוזום לשחבר בהצלבה נוכל לחתוך החוצה אזור מוטנטי של רנ"א ראשוני הגורם למחלה ולהחליף אותו ברצף המקודד חלבון נורמלי. לא מכבר השתמש ג'ון אנגלהרט מאוניברסיטת איווה בשיטה זו בתאים בתרבית כדי לתקן חלקית את הרנ"א הראשוני של גן שיוצר חלבון פגום בתאים המדפנים את דרכי הנשימה של חולי סיסטיק פיברוזיס.

 

לפני פענוח הגנום האנושי, רק קומץ מדענים האמין שאורגניזם מורכב כאדם יכול להתקיים רק עם 25,000 גנים. מאז שהושלם הרצף, הסתמן השחבור החלופי כתהליך המרכזי המאפשר למספר קטן של גנים להפיק מגוון גדול בהרבה של חלבונים הנדרשים לבניית הגוף והמוח וגם לבקרה על ייצור החלבונים ברקמות שונות ובזמנים שונים. יתר על כן, תהליך השחבור מסביר איך השונות העצומה בין אנשים, עכברים וכנראה כל היונקים יכולה לנבוע מגנומים בעלי דמיון כה רב.

 

האבולוציה מציגה בפני האורגניזמים אפשרויות חדשות ואז בוררת עבורם את האפשרויות שמקנות להם יתרון. כך, חלבונים חדשים הנוצרים באמצעות שחבור של אקסונים חדשים שנוצרו על ידי רצפי Alu עזרו ככל הנראה ביצירת האדם כפי שהוא היום. המשך המחקר על שחבור חלופי צופן בחובו הבטחה להמשיך ולשפר את איכות חיינו.