חוקרות בטכניון הציגו ממצאים חדשים הנוגעים לפגיעה ההדרגתית במערכת הבקרה על החלבונים בתקופת ההזדקנות. את המחקר שהתפרסם ב-PNAS – כתב העת של האקדמיה הלאומית למדעים בארצות הברית - הובילו פרופ' רעות שלגי, עמיתי המחקר ניב סבט ופלוניה לוי-אדם והדוקטורנטית אמל יוניס מהפקולטה לרפואה ע"ש רפפורט.
המחקר התמקד במערכת בקרה חיונית השומרת על התא מפני הצטברות של חלבונים משובשים; כשמערכת זו נפגעת מצטבר בתא משקע של חלבונים כאלה, ולהצטברות זו אפקט רעיל, בעיקר כאשר היא מתרחשת במוח.

תמונת מיקרוסקופ - תאים זקנים (שמאל) וצעירים (ימין) שעברו הלם חום ונצבעו למיקומם התוך-תאי של שני פקטורי שיעתוק החשובים לתגובה התאית לסטרס, ATF6 (ירוק) ו-HSF1 (אדום). גרעינים נצבעו בכחול. בתמונה רואים שבעוד בתאים הצעירים נכנסים שני פקטורי השיעתוק לגרעין התא, כפי שאמור להתרחש על מנת להפעיל תגובת שיעתוק מיטבית לסטרס, בתאים זקנים שני הפקטורים לא מצליחים להיכנס לגרעין בצורה מלאה. בנוסף, HSF1 יוצר מבנה מיוחד אופטימלי לשיעתוק של נקודות בתאים הצעירים, אך לא בתאים הזקניםתמונת מיקרוסקופ - תאים זקנים (שמאל) וצעירים (ימין) שעברו הלם חום ונצבעו למיקומם התוך-תאי של שני פקטורי שיעתוק החשובים לתגובה התאית לסטרס, ATF6 (ירוק) ו-HSF1 (אדום). גרעינים נצבעו בכחול. בתמונה רואים שבעוד בתאים הצעירים נכנסים שני פקטורי השיעתוק לגרעין התא, כפי שאמור להתרחש על מנת להפעיל תגובת שיעתוק מיטבית לסטרס, בתאים זקנים שני הפקטורים לא מצליחים להיכנס לגרעין בצורה מלאה. בנוסף, HSF1 יוצר מבנה מיוחד אופטימלי לשיעתוק של נקודות בתאים הצעירים, אך לא בתאים הזקנים
תמונת מיקרוסקופ - תאים זקנים (שמאל) וצעירים (ימין) שעברו הלם חום ונצבעו למיקומם התוך-תאי של שני פקטורי שיעתוק החשובים לתגובה התאית לסטרס, ATF6 (ירוק) ו-HSF1 (אדום). גרעינים נצבעו בכחול. בתמונה רואים שבעוד בתאים הצעירים נכנסים שני פקטורי השיעתוק לגרעין התא, כפי שאמור להתרחש על מנת להפעיל תגובת שיעתוק מיטבית לסטרס, בתאים זקנים שני הפקטורים לא מצליחים להיכנס לגרעין בצורה מלאה. בנוסף, HSF1 יוצר מבנה מיוחד אופטימלי לשיעתוק של נקודות בתאים הצעירים, אך לא בתאים הזקנים
(צילום: מתוך המחקר)
החוקרות הסבירו כי חלבונים הם שותפים פעילים בכל ההתרחשויות הביולוגיות בתא ומחוצה לו, ותפקודם תלוי בהצלחתם להתקפל למבנה תלת-ממדי ספציפי המאפשר להם לקיים אינטראקציות תקינות עם מרכיבים אחרים בתא.
במקרים רבים מתקפלים החלבונים באופן משובש (misfolding) שלא רק מונע מהם למלא את תפקידם אלא אף גורם להם להיעשות "דביקים" ולהצטבר בתא לכדי משקע רעיל. משקע זה עלול לפגוע בתאים בכלל ובתאי המוח בפרט בתהליך המעורב בהתפתחות של מחלות נוירודגנרטיביות ובהן אלצהיימר, פרקינסון, ALS והנטינגטון.
פרופ' רעות שלגיפרופ' רעות שלגי
פרופ' רעות שלגי
(צילום : רמי שלוש, דוברות הטכניון)
מימין לשמאל: אנטולי מלר, פלוניה לוי-אדם, תהאני קדח, רעות שלגי, אמל יוניס, שני הדר וכנרת רוזלס-שרגנהייםמימין לשמאל: אנטולי מלר, פלוניה לוי-אדם, תהאני קדח, רעות שלגי, אמל יוניס, שני הדר וכנרת רוזלס-שרגנהיים
מימין לשמאל: אנטולי מלר, פלוניה לוי-אדם, תהאני קדח, רעות שלגי, אמל יוניס, שני הדר וכנרת רוזלס-שרגנהיים
(צילום : רמי שלוש, דוברות הטכניון)
מפני שהיווצרותם של חלבונים משובשים היא אירוע שכיח, התפתח במהלך האבולוציה מנגנון בקרה תאית הבוחן את איכות החלבון מרגע היווצרותו בריבוזום ועד מותו. מנגנון זה, הקרוי פרוטאוסטזיס, מאתר חלבונים משובשים ומטפל בהם באחת משלוש דרכים: קיפולם-מחדש בדרך הרצויה; בידודם וניטרולם באופן שלא ישפיעו על פעילות התא; או שיגורם לפרוטאזום, פח האשפה התאי. מנגנון זה מוודא שהחלבונים המשובשים, הנוצרים גם באדם הבריא, מטופלים ואינם מצטברים לכדי אותו משקע רעיל המוביל להיווצרות מחלות ניווניות של המוח. עם זאת, תהליך ההזדקנות כרוך בהיחלשותו של מנגנון הפרוטאוסטזיס. היחלשות זו, שהודגמה בעבר בתולעים (נמטודות), מודגמת כעת לראשונה גם בתאי בני אדם מזדקנים. זאת באמצעות איפיון של שיעתוק, עיבוד אר-אן-איי וסינתזה של חלבונים בכלים כלל-גנומיים.
במאמר החדש מציגות חוקרות הטכניון את התופעה האמורה בהקשר של עקת חום (heat stress). הן הראו כי בניגוד לתאים הצעירים והבריאים, בתאים הזקנים התגובה להלם חום אינה מספקת, וזאת בשל הידרדרות מנגנון הפרוטאוסטזיס. בניגוד לתאים הצעירים, התאים הזקנים אומנם חשים את העקה, אך אינם מצליחים להפעיל את תגובת השיעתוק האדפטיבית הנחוצה כדי להתגבר על העקה במלואה. החוקרות מצאו גם כי פעילותו של הפרוטאזום, "פח האשפה התאי", הידרדרה בתאים הזקנים ולא חזרה לעצמה אפילו לאחר שניתן להם זמן להתאושש מההלם.
הדוקטורנטית אמל יוניסהדוקטורנטית אמל יוניס
הדוקטורנטית אמל יוניס
(צילום : רמי שלוש, דוברות הטכניון)


פלוניה לוי-אדםפלוניה לוי-אדם
פלוניה לוי-אדם
(צילום : רמי שלוש, דוברות הטכניון)
פרופ' רעות שלגי השלימה תואר ראשון בביולוגיה ובמדעי המחשב באוניברסיטת תל אביב ותואר שני ושלישי בחקר הביטוי הגנטי במכון ויצמן. באוקטובר 2014, אחרי פוסט-דוקטורט ב-MIT, היא הצטרפה לסגל הפקולטה לרפואה ע"ש רפפורט. כיום היא עומדת בראש מעבדה המשלבת ביולוגיה חישובית וביולוגיה מולקולרית וחברה במכון רפפורט ובמרכז פרינס לחקר מחלות נוירודגנרטיביות.