הסליל הכפול

נראה כי לעיתים מתקבל בציבור הרושם כי ההנדסה הגנטית היא חובקת-כול וכול-יכולה. הכוח הזה – האמיתי או המדומה – מרתק את דמיונם של האנשים ובזכותו יש להנדסה הגנטית גם השפעה תרבותית חשובה. דיווחים על הישגים בתחום הגנטיקה מתפרסמים כמעט בכל יום בעיתונים היומיים, והישגים אלה מובילים לדיון ציבורי בשאלות אתיות ומשתלבים בתרבות הטלוויזיה והקולנוע.
את יום לידתה של הביולוגיה המולקולרית אפשר לקבוע במדויק – זהו ה-25 באפריל 1953, יום פרסום מאמרם הראשון של ווטסון וקריק בכתב-העת Nature, המאמר שבזכותו זכו בפרס נובל תשע שנים מאוחר יותר. אין מדובר במסה מדעית עבת-כרס או במחקר רב-היקף ורב-שנים. זהו בסך-הכול מאמר בן עמוד בודד, ובו כמה רעיונות שאינם סבוכים במיוחד, המתבססים על קומץ נתונים המעוגנים בניסויים. מולקולת הדנ"א בנויה משתי שרשרות הסובבות זו סביב זו ויוצרות סליל – "הסליל הכפול".
כל שרשרת בנויה מאוסף של ארבעה סוגים של תת-יחידות, שאותן ניתן לסמל באותיות A,T,G ו-C, ואלה יכולות להופיע בכל סדר שהוא בשרשרת. שתי השרשרות המזוּוגות זו אל זו ויוצרות את הסליל הן מעין תמונת-ראי האחת של השנייה: כאשר בשרשרת אחת מופיעה האות T, תמיד תופיע מולה האות A, וכאשר באחת מופיעה האות C, בשנייה תופיע האות G, ולהפך. כך, אם רצף האותיות המופיע בשרשרת אחת ידוע, אפשר מיד להסיק ממנו את רצף השרשרת המשלימה. זהו, בעצם – בתוספת כמה נתוני מידה – כל הסיפור.
מהו אם-כן הדבר שעושה את העבודה הזו, פענוח של מולקולה ביולוגית – חומצת הגרעין הדאוקסיריבוזית, הדנ"א – לתגלית מדעית יחידה במינה, אשר שינתה את פני המדע, ואשר משתווה בחשיבותה (כפי שקבע אחד ממגליה) לעבודות מדעיות כמו תורת האבולוציה של דרווין? מדוע התגלית הזו, גם כאשר חושבים עליה כיום, היא כה מרגשת ומסעירה? ההשוואה הטובה ביותר, שגם אותה עורך ווטסון עצמו, היא אולי לתגלית זוכת פרס נובל אחרת – פענוח מבנה סליל-האלפא על-ידי לינוס פולינג, שהתרחש כשנתיים לפני גילוי מבנה הסליל הכפול. גם כאן מדובר במבנה המופיע במולקולות ביולוגיות חשובות מאוד – החלבונים – וגם כאן מדובר בסליל. מהו ההבדל בין שתי התגליות?
ההבדל נעוץ בכך שגילויו של סליל-האלפא לא הוביל אל הרבה מעֵבר להכרה בעצם קיומו של המבנה. כחמישים שנה מאוחר יותר, למרות ההתקדמות האדירה בחקר מבני החלבונים, ניתן לומר שסליל-האלפא הוא אכן מוטיב מבני המופיע בחלבונים רבים, ומשמש אותם לפונקציות שונות, אך לא הרבה יותר מכך. לעומת זאת, גילוי מבנה הדנ"א אומנם תרם גם הוא מבנה תלת-ממדי אסתטי ומעניין למְצאי של מבני המולקולות, אולם פַּן זה, המבני, הוא החשוב פחות בתגלית. חשיבותה האדירה של התגלית היתה בכך שהיא נתנה את המפתח לכספת שבה מצוי המידע. והמידע הוא הצופן התורשתי.
מרגע שנפתחה הכספת התחיל המידע לזרום החוצה, וכיום, חמישים שנה מאוחר יותר, ניתן לומר כי החוקרים בתחום הצליחו להתמודד רק עם חלק קטן ממנו. הרצף שבו מסודרות אותן "אותיות" בשרשרות הדנ"א איננו סתם צירוף אקראי – זהו למעשה כתב סתרים ובו צפונים סודות החיים. אם אך נמצא את הדרך לפענח את כתב-הסתרים הזה, כי אז המידע המצוי בו יהיה כמעט אינסופי. כיום יודעים כבר החוקרים לזהות כיצד רצפי האותיות הללו יוצרים את היחידות הקרויות "גנים", המכתיבים את תיפקודו של התא והיצור החי ועוברים מדור לדור.
כאשר נתבקשו בשנת 1974 (במלאת 21 שנה לתגלית) כמה מן החוקרים המובילים בתחום להגדיר מהי הביולוגיה המולקולרית, המרכיב המשותף בהגדרותיהם היה כי זוהי הביולוגיה של המידע. אפשר לנחש כי רוב החוקרים היו מגדירים זאת כיום באופן הבא: חקר התא והיצור החי באמצעות חקר המולקולות הביולוגיות הפועלות בו – הדנ"א, הרנ"א והחלבונים. זוהי הביולוגיה המולקולרית, ולאמיתו של דבר זהו עיקרה של הביולוגיה בת-ימינו; אין ספק שהמידע הגנטי הוא מה שעומד בבסיסו של כמעט כל מחקר בתחום.
ישנם מדענים הטוענים כי הביולוגיה המולקולרית של חמישים השנים הראשונות נמצאה בתקופה ה"עוברית" שלה, והתחום נולד ממש רק עם הפענוח המלא של מצאי הגנים של האדם – גֶנוֹם האדם – מבצע מדעי שהושלם בשנת 2001. חוקרים אלה טוענים שהגנום האנושי הוא לגנטיקה מה שהיתה הטבלה המחזורית של מֶנְדְלֶייֶב לכימיה, והגנטיקה של המאה העשרים משולה כך לכימיה שלפני הטבלה המחזורית. בין אם ההשוואה הזאת תקֵפה ובין אם לא, אין כמו פרויקט גֶנוֹם האדם כדי להמחיש את מרכזיותו של המידע בגנטיקה של ימינו.
במשך שני העשורים שבהם נערך המבצע, עסקו אלפי אנשים (במימון של מיליארדי דולרים) בפיתוח שיטות לקריאת רצף האותיות המלא של הדנ"א אשר בתאי האדם, ובהוצאה-לפועל של השיטות הללו תוך קשיים אדירים. כיום, כשהפרויקט הושלם, הולך ומתברר כי לא הרבה יתרחש בתקופה שמייד לאחר השלמתו, וזאת אולי בניגוד למה שצפו לפני שנים מספר. שכן, הפרויקט העביר כמות עצומה של מידע – כשלושה מיליארד אותיות גנטיות – מתוך התא הביולוגי, תא האדם, אל המאגרים הממוחשבים. אלא שהמשימה של עיבוד המידע הזה והבנתו עדיין לפנינו, ואופיה של המשימה הזאת לא השתנה באופן מהותי, אף-על-פי שהמידע נגיש יותר כאשר הוא נמצא במאגר הממוחשב מכפי שהוא נגיש בהיותו בתא.
לא נדרשה לחוקרים כל תקופת המתנה אחרי פענוח מבנה הדנ"א כדי להבין שהמבנה צופן בחובו משמעויות אדירות. למעשה, מתוך סיפורו של ווטסון עולה שהוא ואחרים ציפו וקיוו עוד מראש, לפני גילוי המבנה, למצוא בו את המשמעויות הללו. מן המבנה ניתן היה להסיק באופן מיידי מה עשויים להיות המנגנונים שבהם החומר התורשתי מבצע את תפקידיו. ראשית, ברור היה כי אפשר להציע מנגנון פשוט ביותר אשר באמצעותו ישוכפל החומר התורשתי, תוך שמירה על כל המידע המצוי בו. שכפול כזה נדרש בכל פעם שתא חי מתחלק ויוצר שני תאי-בת, מפני שהחומר התורשתי מצוי במלואו כמעט בכל תא. מנגנון השכפול חיוני כמובן גם לצורך העברת החומר התורשתי מדור לדור.
מאז תחילת המאה העשרים ידוע היה שהגופיפים הקרויים כרומוזומים, המצויים בתא, הם אלה הנושאים את המידע התורשתי, ומתצפיות במיקרוסקופ נלמד כי לפני כל חלוקה של התא מוכפלת מערכת הכרומוזומים התאית, ומערכת שלמה של כרומוזומים מגיעה אל כל אחד משני תאי-הבת. הכרומוזומים עצמם בנויים ממולקולות דנ"א ענקיות, ומחלבונים המקיפים אותן. שאלת האופן שבו החומר התורשתי משוכפל העסיקה מדענים רבים בעשורים שקדמו לתגלית, ואלה הציעו מנגנונים תיאורטיים שונים להסביר את התהליך. ווטסון וקריק הבינו מייד, כי אם בעת חלוקת התא ייפרדו שתי שרשרות הדנ"א זו מזו, ועל כל אחת מהן תיבנה כעת שרשרת חדשה, הרי על-פי עיקרון זיווג האותיות שבו כל שרשרת משלימה את זוגתה, יתקבלו שתי מולקולות דנ"א חדשות הזהות ברצף האותיות שלהן לסליל הכפול המקורי. תיאוריה זו בנוגע למנגנון השכפול הוכחה כמדויקת בשנות השישים.
אולם מה שחשוב עוד יותר, הוא כי על-פי מבנהו של הדנ"א ניתן היה להבין מהי צורתו המוחשית של המידע התורשתי, כיצד הוא מוחזק בתא, וכיצד התא עצמו ניגש למידע זה ועושה בו שימוש.
כפי שמתאר ווטסון, ברור היה לחוקרים בני אותה התקופה כי החומר התורשתי צריך להיות בעל תכונות מורכבות, שכן המידע הזה הוא רב, ודורש ייצוג מורכב. מסיבה זו, עד לתחילת שנות החמישים, סברו רוב החוקרים כי החלבונים, שהם מולקולות מורכבות ביותר, הם אלה הנושאים את המידע התורשתי. הדנ"א נחשב לחומר פשוט ומשעמם המשמש כמרכיב מבני של הכרומוזומים, וזאת מפני שרוב החוקרים סברו כי ארבע האותיות של הדנ"א מופיעות בו בסדר מחזורי קבוע. פענוח המבנה חשף את העובדה שאין כל סיבה להניח כך – האותיות יכולות להופיע בכל סדר שהוא בתוך הסליל הכפול, בלי שהמבנה עצמו יושפע כלל (כל עוד עיקרון זיווג האותיות של שתי השרשרות נשמר). על סמך כך ניתן היה מייד להציע כי סדר האותיות בכל מולקולת דנ"א הוא הוא המידע התורשתי.
הצעד הראשון שאותו צריך היה לעשות לאחר פענוח המבנה היה להוכיח את נכונותה של השערה זו. ואכן, בשנות החמישים ובתחילת שנות השישים הוכח כי רצף האותיות נושא מידע משמעותי: את האותיות יש למעשה לקרוא בשלָשות (הקרויות קוֹדוֹנים), וכל שלשה כזו של אותיות היא קוד לאחת מעשרים אבני הבניין של החלבונים (יחידות הקרויות חומצות אמיניות). וכך, על-פי רצף האותיות של כל גן נבנית אחת משרשרות החלבון הרבות המתַפקדות בתא החי.
זוהי נקודת המפתח בהבנת הקוד הגנטי – הֵיכַנְשהו במולקולות הדנ"א שבתא קיים רצף אותיות המגדיר את מבנהו של כל חלבון וחלבון הפועל בתא ובגוף החי, והחלבונים הם אלה המוציאים לפועל כמעט כל פעולה מפעולות החיים. וכך, ההגדרה הפשוטה ביותר של המונח "גן" היא זו: אזור בתוך מולקולת הדנ"א, אשר יש לו התחלה וסוף, ורִצפו בנוי בשלשות המגדירות כיצד יש לבנות חלבון מסוים. קוד השלשות, הנראה כמעט כאילו תוכנן על-ידי מוח אנושי, הוא בלי-ספק אחת התגליות המדהימות בטבע. לפרנסיס קריק, יחד עם חוקרים אחרים (הבולט בהם מרשל נירנברג), היה תפקיד חשוב בפענוח קוד זה.
מפענוח קוד השלשות עלו כמה תובנות חשובות. ראשית, התברר כיצד רצף הדנ"א משמש כתוכנית לבניית התא והיצור השלם. התוכנית עצמה אינה עושה דבר – תפקידה רק להימצא בתא ולשמור את המידע באופן יציב ואמין. התא החי קורא בתוכנית זו, ובונה על-פיה את המרכיבים המתפקדים בו. שנית, התברר מסלול העברת המידע בתא – דנ"א מתועתק לרנ"א, רנ"א מתורגם לחלבון. (הרנ"א משמש כ"שליח", המעביר את המידע מן הדנ"א אל המערכות התאיות הבונות על-פיו את החלבון). מסלול זה זכה לשם "הדוֹגמה המרכזית" של קריק (אף-כי מאוחר יותר חזר בו קריק מן המלה דוֹגמה, וטען כי כאשר השתמש דווקא במלה זו לא הבין נכון את חוסר הגמישות הטבוע במשמעותה, מה שאינו הולם תיאוריות ביולוגיות...).
ווטסון מתאר בספר את המסלול הזה, שעליו חשבו הוא וקריק עוד לפני גילוי המבנה, ואף מציג תרשים המתאר אותו. ואכן, מלבד יוצאים-מן-הכלל (חלקם חשובים ביותר) שנתגלו מאוחר יותר, המסלול המתואר בדוגמה המרכזית הוא אכן אבן-יסוד בתיפקודו של התא החי. קריק, ווטסון, וכן פרנסואה זַ'קוֹבּ וז'ק מוֹנוֹ בצרפת, היו בין החוקרים המרכזיים שהוכיחו את נכונותה ואת אופן פעולתה התאי של "הדוגמה המרכזית".
תגליתם של ווטסון וקריק העבירה את הגנים מן העולם המופשט שבו היו שרויים במחצית הראשונה של המאה העשרים אל העולם הפיזי. מתחילת המאה, במיוחד החל בעשור השני שלה – בעקבות המחקרים של תומאס מוֹרְגַן (Morgan) ותלמידיו באוניברסיטת קולומביה בניו-יורק – ידוע היה כי ישויות הקרויות גֶנִים, אשר קובעות תכונות ספציפיות, קיימות בתא. מורגן ותלמידיו סיפקו ראָיות עקיפות משכנעות לכך שהגנים ממוקמים על אותם כרומוזומים שאותם ניתן היה לראות במיקרוסקופ אור פשוט, וכן שהגנים מסודרים על הכרומוזומים זה אחרי זה, באופן לִינֵאָרִי. החוקרים ידעו לזהות יצורים הסובלים ממוּטַציות (פגמים) בגנים מסוימים, מוטציות הגורמות להופעת תכונה "לא נורמלית" ביצור – למשל עין לבנה במקום אדומה.
החשובים שבמחקרים אלה נערכו בזבוב-הפירות – דְרוֹזוֹפִילה (Drosophila). לא רק זאת – החוקרים ידעו גם לקבוע על איזה מארבעת הכרומוזומים של הזבוב ממוקם הגן הקובע את התכונה, למשל צבע העין, ומהו מיקומו ביחס לגנים הקובעים תכונות אחרות. מפות שתיארו את האופן שבו מסודרים על-גבי הכרומוזומים גנים הקובעים תכונות שונות היו קיימות כבר בשנות העשרים. אולם מהי מהותם הפיזית של אותם גנים, וכיצד הם קובעים את אותה התכונה – אלו היו שאלות שנותרו בעולם המופשט. ווטסון וקריק הפכו בבת-אחת את השאלות האלה למקושרות אל העולם הפיזי – שאלות נגישות לניסויים במעבדה.
בשנות השישים התחיל לבוא לידי ביטוי גם הצעד הבא החשוב של הביולוגיה המולקולרית – הניסיון להבין כיצד גנים "מופעלים" ו"מכובּים". בכל תא ותא מצויים כל הגנים של היצור, אולם רק חלק מן הגנים פעילים בכל תא בכל רגע נתון; פעילים, כלומר חלבונים מתורגמים על-פיהם. מצאי הגנים הפעילים, המכתיב אילו חלבונים מתפקדים בתא, הוא שמעניק לכל תא את תכונותיו התיפקודיות הייחודיות – הגנים הפעילים בתא במוח שונים מאלה הפעילים בתא בכבד. המחקרים החלוציים בתחום זה נערכו בעיקר בחיידקים.
מחקרים אלה גילו כי בדנ"א קיימים "רצפי בקרה" – רצפי נוקלאוטידים שחיוניים להפעלה של גנים, או שדרכם מבוצעת הפעלה או דיכוי של גנים בתגובה לאותות חיצוניים. כאשר מדובר על "קריאה והבנה" של המידע הגנטי, אשר כאמור נמצא כיום במידה רבה במאגרים ממוחשבים, המדובר הוא בזיהויים של רצפי האותיות בתוך הדנ"א, הרצפים הקובעים את מבני החלבונים, ובזיהויים של "רצפי הבקרה", אלה הקובעים מתי יופעל ומתי יכובה כל גן וגן, וכן על הבנתם של סודות נוספים המסתתרים ברצף האותיות.
מספר פיתוחים טכנולוגיים שהופיעו בעיקר בשנות השבעים ובתחילת שנות השמונים תרמו לתנופה האדירה של התחום.
אלו הם הכלים הבסיסיים של ה"הנדסה הגנטית": היכולת לבודד מקטעי דנ"א ספציפיים המכילים גנים שלמים או רצפי בקרה; היכולת "לקרוא" את רצף האותיות של קטעי דנ"א; היכולת לחתוך קטעי דנ"א שונים ולחבר אותם מחדש; היכולת להחדיר גנים אל תוך תאים כך שיתפקדו בתאים אלה; היכולת להחדיר גנים אל תוך היצור השלם (חיידק, זבוב, צפרדע או עכבר) כך שיתפקדו בו; היכולת לבטל גנים ספציפיים מתוך הדנ"א של היצור השלם כך שיתקבל יצור שבו גן מסוים איננו פעיל כלל. כלים אלה הובילו לשינוי מוחלט של פניה של הביולוגיה המודרנית, והם הבסיס הטכני כמעט לכל המחקרים הנערכים בה כיום.