מחקרים: השפעת הריטלין והקונצרטה מוטלת בספק
סקירה חדשה וראשונה מסוגה שהופיעה בכתב העת היוקרתי BMJ, קובעת כי מידת היעילות של התרופות לטיפול בהפרעת קשב וריכוז איננה ודאית כלל. האם ייתכן שכבר 50 שנה ילדי העולם נוטלים תרופה שתופעות הלוואי שלה אינן פשוטות והיא לא באמת מסייעת להם?
התפנית מגיעה בעקבות סקירת מחקרים חדשה שפורסמה בדצמבר האחרון בכתב העת היוקרתי BMJ. מדובר בסקירה המקיפה והאיכותית ביותר שבוצעה עד היום בתחום, ולפיה מתן תרופות לטיפול בהפרעת קשב וריכוז (ADHD) לילדים ומתבגרים צריך להישקל בזהירות, שכן איכות העדויות הקיימות בנוגע ליעילותן ולסיכוניהן בעייתית. המסקנה הזאת מדהימה במיוחד לאור העובדה שמתילפנידאט, המרכיב הפעיל בקבוצת התרופות הזאת, שהמוכרות ביותר בה הן ריטלין וקונצרטה, הוא הטיפול התרופתי הנפוץ ביותר לילדים ומתבגרים המאובחנים כלוקים בהפרעת קשב כבר מאז שנות ה־60.
לקריאה נוספת בנושא:
ריטלין: מה רע בלקחת כדור? טור של פסיכיאטר
ה-FDA מזהיר: ריטלין עלול לגרום לזיקפה מסוכנת מחקר חושף: האם ריטלין באמת פוגע בגדילה?
"איננו יכולים לומר בוודאות אם נטילת מתילפנידאט תשפר את חייהם של ילדים ומתבגרים עם ADHD", כתבו החוקרים במסקנותיהם. "בהתחשב בסיכון הגבוה להטיה במחקרים הכלולים בסקירה, ובאיכות הנמוכה מאוד של תוצאותיהם, מידת ההשפעות איננה ודאית". כלומר, משמעות הממצאים היא שבמשך יותר מ־50 שנה ניתנות התרופות הנפוצות האלה למיליוני ילדים בעולם בהסתמך על מחקרים בעלי איכות נמוכה ביותר.
ריטלין בגיל ארבע?
בעשורים האחרונים חלה עלייה מדאיגה במספר הילדים ובני הנוער בעולם המערבי המאובחנים כבעלי ADHD. על פי מחקר שנערך במכבי שירותי בריאות בקרב כחצי מיליון ילדים עד גיל 18 ושתוצאותיו פורסמו לאחרונה, מספר הילדים בישראל המאובחנים כבעלי הפרעת קשב וריכוז הכפיל את עצמו בתוך פחות מעשור: ב־2005 המספר הזה עמד על 6.8% מהילדים, ואילו ב־2014 הוא המריא ל־14.4%.
בו זמנית חלה עלייה דרמטית גם במספר הילדים המטופלים בתרופות ADHD: ב־2005 טופלו בהן 3.5% מכלל הילדים בישראל, לעומת 8.5% בשנת 2014 - פי 2.4. אין זה מפתיע אפוא שעל פי נתוני משרד הבריאות (שהוצגו במסמך של מרכז המחקר והמידע של הכנסת), נרשמה בין השנים 2007 ל־2013 עלייה של יותר מ־300% בייבוא ריטלין וקונצרטה.
גם בארצות הברית מסתמנת מגמה דומה, שם זינק מספר הילדים שקיבלו מרשם לתרופות ADHD מ־600 אלף ב־1990, ל־3.5 מיליון ב־2012 – קרוב לפי שישה! העלייה הזאת התרחשה במקביל לקמפיין אגרסיבי ומצליח להפליא שמובילות חברות התרופות במהלך שני העשורים האחרונים להעלאת המודעות להפרעות קשב וריכוז ולקידומן בקרב רופאים, מורים והורים.
אף שמאז שנת 2000 פרסם מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) מכתבי אזהרה ביחס לפרסומים כוזבים ומטעים על כל אחת מתרופות ה־ADHD המרכזיות, ובנוגע לחלקן פורסמו אף אזהרות חוזרות ונשנות, בשנים האחרונות מרחיבות החברות את הקמפיין כדי להקיף קהל מטופלים גדול עוד יותר, תוך הרחבה של טווח הגילאים - החל בגיל ארבע וכלה במבוגרים – וקריצה לקהל של ילדים וסטודנטים שאינם לוקים בהפרעה, כאסטרטגיה לשיפור הציונים.
כל זה קורה תוך שיתוף פעולה הדוק עם הממסד הרפואי. כך למשל, במהדורה המקורית של ה־DSM, מדריך האבחנות הפסיכיאטריות, אובחנו הפרעות קשב וריכוז רק על פי תסמינים שהופיעו עד גיל שבע. ואולם המהדורה האחרונה של המדריך הרחיבה את האפשרות להופעת התסמינים עד גיל 12 וכללה גם התייחסות ספציפית להפרעות קשב וריכוז בקרב מבוגרים. נוסף על כך, בוטלה החובה לשימוש במבחני אינטליגנציה (IQ) כשלב הכרחי לשם אבחון הפרעות קשב וריכוז, צעד שמומחים רבים טענו כי יגדיל עוד יותר את מספר האבחונים והמרשמים.
כמו כן, ב־2011 קבע האיגוד האמריקאי לרפואת ילדים כי במקרים של היפראקטיביות שנמשכת יותר משישה חודשים, אפשר להתחיל טיפול בתרופות ADHD כבר בגיל ארבע.
במקביל, פונות בשנים האחרונות חברות התרופות גם למבוגרים כדי לשכנע אותם שייתכן כי הם סובלים מ־ADHD, בפרט אם אובחנו בילדותם או בגיל ההתבגרות, ושהבעיה עלולה לפגוע קשות בלימודים אקדמיים, בעבודה, בחיי המשפחה ובאיכות החיים.
לאור הנתונים האלה, עצם הצורך לדון בשאלות שעמדו במרכז הסקירה החדשה - עד כמה התרופות האלה יעילות ובאיזו מידה עלולות להיות להן השפעות מסוכנות - נראה כמעט תמוה. האם ייתכן שכעבור חמישה עשורים של שימוש נרחב כל כך, עדיין אין תשובה טובה לשאלה הזאת? למרבה הפליאה, מתברר שלא.
לדברי החוקרים, עד היום פורסמו 15 סקירות על השפעת המתילפנידאט על תסמיני ADHD בילדים ובמתבגרים, אך אף אחת מהן לא נערכה במתודולוגיה קפדנית ולא פרסמה פרוטוקול של סקירת עמיתים, המבטיח איכות גבוהה של הסקירה. למעשה, כל הסקירות לקו בפגמים בעייתיים, כולל אי הצגת תופעות לוואי ברובן, כמו גם היעדר התייחסות שיטתית לטעויות, להטיות ולאיכות המחקרים הכלולים בהן, וכן היעדר התייחסות למינון התרופות, לסוגים שונים של ADHD ולגורמים נוספים שעלולים היו להשפיע על התוצאות.
ציפיות גדולות, תועלת קטנה
הסקירה הנוכחית נועדה אפוא לספק לראשונה בחינה מקיפה ושיטתית של המחקרים הקליניים שנערכו עד כה תוך הקפדה על סטנדרטים מדעיים גבוהים. היא נערכה על ידי חוקרים מארגון הקוקריין, ארגון בינלאומי של חוקרים עצמאיים הידוע בסקירות המחקרים המקיפות שלו, שנחשבות ל"גולד סטנדרט" של ההקפדה המדעית בהערכת יעילותם של טיפולים והתערבויות בבריאות הציבור.
החוקרים בחנו 185 מחקרים שכללו 12,245 ילדים ומתבגרים עם אבחנה של ADHD, כשרוב המחקרים השוו את התרופה לפלצבו, וחלקם גם כללו זרוע שלא קיבלה כל טיפול.
החוקרים מצאו שנטילת מתילפנידאט מייצרת שיפור צנוע וכמעט גבולי בדירוג של מורים לתסמיני ADHD ולהתנהגות הכללית, וכן בדירוג של הורים לאיכות החיים של ילדיהם בהשוואה לנטילת פלצבו או לאי התערבות. אלא שגם התועלת הצנועה הזאת איננה ברורה, שכן החוקרים מבהירים שהמחקרים היו קטנים מדי בהיקפם וקצרים מדי במשכם.
בו זמנית נמצא שהילדים שקיבלו תרופות ממריצות מקבוצה זו נטו יותר לסבול מהפרעות שינה ומאובדן תיאבון. החוקרים לא מצאו עדויות לסיכון מוגבר לתופעות מסכנות חיים בנטילת התרופה לתקופה של עד שישה חודשים, אך הדגישו שגם בכך הם אינם יכולים להיות בטוחים בשל האיכות הנמוכה של המחקרים.
"רוב המחקרים היו קטנים ובעלי איכות נמוכה", הם כתבו. "הטיפול באופן כללי נמשך בממוצע 75 ימים, מה שהופך את זה לבלתי אפשרי להעריך את ההשפעות ארוכות הטווח של התרופה".
פגמים נוספים היו, לדוגמה, דיווח לא מלא או לא אחיד על כל תוצאות המחקר, והעובדה שבשל תופעות הלוואי המוכרות של התרופות האלה (פגיעה בשינה ובתיאבון) היה קל יחסית לחוקרים, וגם לילדים שהשתתפו במחקרים ולהוריהם, לדעת לאיזו מקבוצות המחקר השתייכו הילדים – לקבוצה שקיבלה את התרופה או לקבוצת הפלצבו – מה שעלול היה להטות את התוצאות. יתר על כן, לדברי החוקרים, "כל המחקרים שנכללו נחשבים לבעלי סיכון גבוה להטיה", ו־40% מהם מומנו על ידי חברות התרופות.
"הציפיות שלנו מטיפול זה ככל הנראה גבוהות יותר מאשר הן צריכות להיות", הצהיר ד"ר מוריס צבי, אחד ממחברי הסקירה ופסיכיאטר יועץ לילדים בבית החולים וויטינגטון בלונדון, בריאיון לתקשורת הבריטית. "בעוד שהסקירה שלנו מראה עדות מסוימת ליעילות, אנו צריכים להביא בחשבון שממצא זה מתבסס על עדויות בעלות איכות נמוכה מאוד".
"קשה לומר שאני מופתע מהתוצאות", אומר פרופ' שאול שרייבר, מנהל המערך הפסיכיאטרי במרכז הרפואי תל אביב (איכילוב). "הפרעת קשב וריכוז בגילאי הילדות נובעת מפער בתהליכי ההבשלה של מערכת העצבים המרכזית. כשתינוק נולד, מערכת העצבים המרכזית שלו דומה למערכת חוטי חשמל חשופים. כשהוא גדל והמערכת מבשילה, יש יותר בידוד סביב תאי העצב במוח. במקביל נוצרים תאים חדשים ורשתות של תקשורת בין התאים. התהליך הזה כולו מבשיל באופן הדרגתי עד לבגרות, ובדיוק כמו הצמיחה הפיזית שלנו הוא אינו בהכרח סימטרי ואחיד. אצל חלק מהילדים מערכת העכבות וה'ברקסים', כלומר היכולת לווסת ולשלוט, לדחות סיפוקים ולהמתין, מבשילה בקצב איטי יותר מיתר המערכות. לכן נקודת המוצא של הטיפול היא שמתן מינון נמוך של תרופות ADHD, שהן בעצם 'אמפטמין לייט' (סם ממריץ), לוחץ טיפונת על דוושת הגז במערכת האיטית הזאת וכך מביא אותה לתפקוד ברמה הזהה לזו של יתר המערכות.
"הטיפול בתרופות האלה אמור להוות מעין תמיכה זמנית, אפיזודית, וחייבים לנצל את אותן 3־6 שעות שבהן הן פועלות לצורך הוראה מתקנת, כלומר כזאת שממוקדת בתלמיד המאובחן ומועברת על ידי מומחים ללקויות למידה. הוראה כזאת דוחפת את המערכת ליצור 'חיווטים' חדשים ועוזרת לילד להתמודד עם הקשיים בלימודים. זו גם ההנחיה החד משמעית בכל העולם המערבי. אם לא עושים זאת, מיד לאחר שהתרופה מפסיקה לפעול המערכת חוזרת אחורנית ולא השגנו דבר".
לדברי פרופ' שרייבר, הבעיה היא שבפועל, בישראל הוראה מתקנת כמעט אינה קיימת. "ברוב מדינות המערב כיתה של 25 ילדים נחשבת לכיתה ענקית", הוא אומר. "לעומת זאת בארץ מצופפים 42 ילדים בכיתה, ואף גוף אינו מממן הוראה מתקנת. לכן האפקט של התרופות אינו מחזיק מעמד מעבר לאותן 2־4 שעות שבהן הן פועלות. אם להורים יש מודעות ויכולת כלכלית, הם יפנו לטיפול פרטי, אבל רוב ההורים לא עושים זאת, ויש להם אשליה שהכימיקלים מספיקים".
אומללות, חרדה, דיכאון
מתילפנידאט הוא חומר פסיכו־אקטיבי הנמנה עם ממריצי מערכת העצבים המרכזית. המנגנון המדויק שבו פועלות התרופות המבוססות עליו אינו ברור עד היום. יש עדויות לכך שהחומר מגביר את רמותיהם של המעבירים העצביים דופמין ונוראפיניפרין במוח, ובדרך זו, מעריכים המומחים, עוזר למוח לעשות "סדר", משפר את הריכוז, הקשב ויכולות הלמידה ומפחית פעלתנות יתר והתנהגות אימפולסיבית.
אבל האומנם זה כך? אכן, כמה מחקרים שהשתמשו בטכניקות של הדמיה זיהו עלייה ברמות הדופמין ובמספרי הקולטנים לדופמין במטופלים עם אבחנה של ADHD. עם זאת, מחקר שפורסם בכתב העת של איגוד הרפואה האמריקאי (JAMA) ב־2009 על מבוגרים שלא קיבלו בעבר תרופות ADHD, מצא שמתן התרופה דווקא הקטין את רמות הדופמין וקולטני הדופמין במוח.
אבל גם אם החומר אכן מעלה את רמות הדופמין, האם העלייה הזאת בהכרח מיתרגמת לשיפור ביכולת הקשב והריכוז, או שמא תחושת העוררות הנובעת מכך שמדובר אחרי הכל בסם ממריץ שמגדיל את כמות הדם הזורמת למוח, היא הגורמת להרגשה של ערנות וריכוז?
הסקירה הנוכחית היא לא העדות הראשונה המטילה ספק ביעילות התרופות האלה. אחד המחקרים הידועים ביותר על ההשפעות של תרופות ADHD הוא מחקר MTA שנערך על ידי המוסד הלאומי האמריקאי לבריאות הנפש. המחקר חילק אקראית 579 ילדים עם אבחנה של ADHD לארבע זרועות: תרופות ממריצות בלבד, טיפול התנהגותי בלבד, תרופות ממריצות בשילוב עם טיפול התנהגותי, ותמיכה קהילתית רגילה שמשלבת לרוב טיפול בממריצים אך במינון קטן יותר מהמינון האופטימלי.
החוקרים לא מצאו הבדלים ניכרים בהתנהגותם של הילדים שנטלו תרופות לעומת אלה שלא נטלו. הם כן מצאו שיפור בהישגיהם של הילדים שנטלו את התרופות הממריצות בטווח הקצר, ואולם ההבדל התבטל עד השנה השלישית לנטילת התרופה.
אם כן, ממצאים אלה מצביעים על כך שייתכן כי תופעות הלוואי המוכרות של התרופות האלה אחראיות לכך שבטווח הארוך ההשפעות החיוביות של התרופות, גם אם הן אכן קיימות, מתבטלות למעשה. "תופעות הלוואי העיקריות של ריטלין בילדים הן חרדה עד כדי התקפי חרדה של ממש, דיכוי תיאבון והפרעת שינה קשה", אומר פרופ' שרייבר. "חוסר שינה מצטבר בהחלט פוגם בריכוז ובסבלנות. למעשה, אפשר לגרום להתפתחות של ADHD אצל אנשים רק על ידי החזקתם באופן כרוני על חסך שינה קל".
לטווח הארוך אין ספק שלחוסר שינה והיעדר תיאבון יש מחיר בריאותי והשפעות המתבטאות בהישגים הלימודיים. דוגמה מצוינת לכך היא מחקר שנערך בקוויבק, קנדה, על ידי המשרד הלאומי למחקר כלכלי. החל מ־1994 הוצגה בקוויבק מדיניות המרחיבה את הכיסוי הביטוחי לתרופות ADHD.
כדי לבחון באיזו מידה השפיעה המדיניות הזאת לטובה על ההישגים הלימודיים של הילדים ועל התנהגותם, ערך המשרד במשך 14 שנה מחקר מעקב אחר כ־4,000 תלמידים. התוצאות, שפורסמו ב־2013, הפתיעו אפילו את החוקרים. הם מצאו שהצגת המדיניות אכן הגבירה במידה ניכרת את השימוש בריטלין ודומותיו בקוויבק לעומת שאר קנדה, ואולם, למרבה ההפתעה, תלמידים בעלי אבחנת ADHD שנטלו תרופות כמו ריטלין, קיבלו למעשה ציונים גרועים יותר מתלמידים עם אותה אבחנה שלא נטלו תרופות.
יתרה מכך, שימוש בתרופות היה קשור באומללות גבוהה יותר, בהידרדרות היחסים עם ההורים, בחרדה מוגברת ודיכאון ובמדדים לימודיים גרועים יותר כמו הישארות כיתה.
הפרעת קצב קטלנית
כאמור, סקירת הקוקריין, שכללה מחקרים קצרי טווח, לא מצאה עדויות לעלייה בשיעור של תופעות לוואי מסכנות חיים, ואולם מחקרים שבהם נערך מעקב ממושך אחר הילדים העלו ממצאים מדאיגים, וככל שתקופת המעקב הייתה ארוכה יותר, כך הממצאים היו מדאיגים יותר.
כך לדוגמה, מחקר שנערך ב־2007 ועקב במשך 2.3 שנים אחר ילדים הנוטלים תרופות ADHD, מצא סיכון מוגבר קטן, של 1.2%, לאירועי לב וכלי דם. אלא שמחקר שעקב אחר 714,258 ילדים במשך 9.5 שנים בממוצע מצא שהשימוש בתרופות אלה עלול להכפיל את הסיכון לאירועי לב.
המחקר, שפורסם ב־2014 בכתב העת Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology, מצא שהסיכון של הילדים שאובחנו כבעלי קשב וריכוז וטופלו בתרופות מעוררות ללקות באירועי לב וכלי דם, בהם בעיקר הפרעות קצב, יתר לחץ דם, מחלות לב וכלי דם ומחלות כלי דם במוח, היה גבוה פי שניים לעומת אלה שלא נטלו תרופות אלה.
יתר על כן, החוקרים מצאו שהקשר בין נטילת התרופות המעוררות ובין אירועי לב וכלי דם היה תלוי מינון. הילדים שטופלו במינונים גבוהים של התרופות (יותר מ־30 מיליגרם מתילפנידאט) היו בסיכון גבוה פי 2.24 לאירוע לב או כלי דם, בעוד שאלה שטופלו במינונים קטנים יותר (פחות מ־15 מיליגרם), היו בסיכון גבוה פי 1.43 לאירוע כזה. "תרופות ממריצות בהחלט יכולות לגרום לתופעת לוואי מסוכנת, המתבטאת לא רק בדופק מהיר אלא בהפרעת קצב שעלולה להיות קטלנית", מאשר פרופ' שרייבר.
ואכן, מתברר שכבר ב־2005 דיווח ה־FDA על 19 מקרים של מוות פתאומי בצעירים שטופלו בתרופות ADHD ועל 26 מקרים של אירוע לב וכלי דם, בהם שבץ מוחי וקצב לב מהיר. בנוסף, נמצא שלתרופות האלה יש אפקט אדרנרגי (הדומה לזה של אדרנלין), שעלול להוביל לעלייה מתונה אך משמעותית בלחץ הדם ובדופק.
בעקבות זאת הורה ה־FDA ב־2006 על התוויית נגד במתן תרופות מעוררות למי שנמצא בסיכון למחלות לב וכלי דם, וב־2008 פרסם האיגוד האמריקאי לקרדיולוגיה (AHA) קווים מנחים הממליצים לבצע, פרט לבדיקה גופנית ובדיקת היסטוריה משפחתית לאירועי לב וכלי דם, גם בדיקת אק"ג לפני תחילת הטיפול ב־ADHD ולהמשיך לבצע בדיקות אק"ג במהלך הטיפול בתרופה.
אז איך בעצם ממשיכים מכאן? מסקנת החוקרים בסקירת הקוקריין הייתה שנחוצים בדחיפות מחקרי מעקב גדולים, איכותיים וארוכי טווח. כדי להתגבר על ההטיה הנובעת מכך שתופעות הלוואי המוכרות של תרופות ה־ADHD עלולות לחשוף את הקבוצה שאליה השתייכו הנחקרים, מציעים החוקרים לתכנן מחקרים שישוו את התרופה עם פלצבו שייצר תופעות לוואי דומות לאלה של התרופה עצמה אך לא יכיל שום מרכיב פעיל אחר.
אבל עד שהמחקרים האלה ייצאו לפועל, ועד שתוצאותיהם יפורסמו, מה אמורים לעשות מיליוני ההורים שילדיהם אובחנו כבעלי ADHD? כיצד הם אמורים להחליט על המשך התהליך הטיפולי? ההחלטה הזאת, מן הסתם, אישית מאוד ותלויה בהשקפת עולמם של ההורים. בכל מקרה, לפני שאתם מקבלים אותה, כדאי שתדעו את העובדות.
הכותבת היא בעלת דוקטורט (.Phd) בתקשורת בריאות וחוקרת באוניברסיטת חיפה
לפנייה לכתב/ת 
