גנים "אנוכיים" גויסו למאבק במחלת המלריה

מנגנון הברירה הטבעית שהציע צ'רלס דארווין, ובמקביל אלפרד ואלאס, הצביע על הפרט השלם, האורגניזם, כמי שעומד לברירה. ואולם, כמאה שנה מאוחר יותר הצביעו ויליאם המילטון, ג'ורג' ויליאמס וריצ'רד דוקינס על קטעי ה- DNA כגורמים הנתונים למעשה לברירה טבעית. דוקינס נתן לרעיון זה פרסום נרחב בספרו "הגן האנוכי" (במקור 1976; מהדורה שנייה 1989, תרגם לעברית עמנואל לוטם, דביר 1991). על פי רוב, גן – או קטע DNA כלשהו – מתפשט באוכלוסייה אם הוא משפר את השרידות והפוריות של הפרט שבו הוא נמצא. אחד התנאים לכך הוא שתוצרי גן זה ישתלבו היטב עם תוצרי שאר הגנים שבגנום. פירוש הדבר הוא שמתוך "אינטרס" אנוכי טהור, הגן צריך להיות מתואם עם קבוצת הגנים כולה, להביא תועלת לקבוצת הגנים שהוא נמנה עמה ולא להזיק לה.

אבל יש קטעי DNA שהם "אנוכיים" מכדי להביא תועלת לקבוצה; גנים כאלה מכונים לעתים "גנים אנוכיים-ביתר" (ultraselfish genes), או DNA-טפילי, והם "נוקטים" שיטות שונות כדי להגביר את סיכויי שכפולם והעברתם ל"מכונות שכפול" – אורגניזמים – נוספים. גנים אלה מתרבים, לפיכך, באוכלוסייה באופן "לא מנדלי". דוגמאות לקטעי DNA "אנוכיים-ביתר" הם טרנספוזונים ("גנים קופצים") המשכפלים את עצמם וקופצים ומחדירים את עצמם בעוד ועוד מקומות בגנום; פלסמידים – קטעי DNA מעגליים הנמצאים בחיידקים ומתרבים בהם; גני מדיאה (ראו בהמשך); ורבים אחרים.

אמנם, קטעי DNA אנוכיים-ביתר עשויים לעתים להביא תועלת כללית לפרט הנושא אותם – כמו למשל פלסמידים הנושאים תכונות עמידות בפני חומרים אנטיביוטיים שונים, אבל במקרים רבים פלסמידים מתרבים בתוך תא החיידק מבלי שיביאו לו יתרון הישרדותי כלשהו – להפך, הם מהווים עומס על משאבי החיידק; יש גם שהם מגדילים את נטיית החיידק להיצמד לפרטים אחרים ולהעביר להם את הפלסמידים, וכך להפיצם. בהחלט אנוכיים.

על רעלנים, אנשים ויתושים

אך סיפורנו כאן אינו עוסק בפלסמידים כי אם בגנים אנוכיים-ביתר המכונים מדיאה. Medea הם ראשי תיבות של maternal-effect dominant embryonic arrest, אך ראשי התיבות אינם אלא "תירוץ" לַשם מדיאה – הדמות המיתולוגית, שבטרגדיה של אוריפידס רוצחת את ילדיה כדי לנקום באביהם, בעלה יאסון, על שנטש אותה. גן ראשון מטיפוס מדיאה זוהה (1992) בחיפושית קמח, ואף שמנגנון הפעולה טרם פוענח עד תומו, נוהגים לומר כי לאם יש גן האחראי על ייצורו של "רעלן" (גורם מזיק) בביצית.

"רעלן" זה מונע את התפתחות הביצית לאחר הפרייתה – לאמור, מונע התפתחות של עובר. מכאן השם "מדיאה" – גן של האם הרוצח את הביציות המופרות שלה, את עובריה. ואולם, יש עובּרים שאינם מתים כי אם מתפתחים וחיים – אלה הם עובּרים שזכו בגן המקודד ליצירת "תרופה" נאותה כנגד אותו "רעלן" שבביצית. ה"רעלן" משמיד את כל העובּרים שאינם כוללים לפחות עותק (מופע גן) אחד ל"תרופה". אם צמד הגנים – הגן לייצור "רעלן" בביצית והגן לייצור ה"תרופה" – צמודים זה לזה, כך שברוב המכריע של המקרים הם עוברים יחדיו, הרי שצמד גנים אנוכי-ביתר זה יכול להפוך לנפוץ באוכלוסייה. אבל כיצד אנוכיות קטלנית זו קשורה למלחמה במלריה? – ובכן, זו רק המערכה הראשונה בסיפורנו.

המערכה השנייה נפתחת ביתושים, וביתר דיוק – יתושות. במינים רבים נקבות היתושים זקוקות למנות דם לשם יצירת הביצים, ובחלק ממינים אלו הן עלולות להעביר בתוך כך טפילים גורמי מחלות. ואכן, מחלות קשות מועברות באמצעות יתושות מוצצות דם. ביניהן מחלות נגיפיות, כמו קדחת הנילוס המערבי; דלקות קרומי מוח נגיפיות (למשל, דלקת סנט-לואיס); קדחת דנגה – המתבטאת בהרגשה כללית רעה, ועלולה להתבטא גם בשטפי דם קטלניים; הקדחת הצהובה. אך לא רק נגיפים – מן המפורסמות היא כי יתושות הנמנות עם מיני הסוג אנופלס מעבירות את הטפיל החד-תאי פלסמודיום, טפיל המלריה, שבה חולים מאות מיליוני בני-אדם, ולמעלה ממיליון מתים ממנה מדי שנה, בעיקר ילדים באפריקה שמדרום לסהרה. על פי הערכה, כ-40% מבני-האדם חיים באזורים שקיימת בהם מלריה, לצורותיה השונות. מחזור חייו של הפלסמודיום הוא מורכב ביותר, וחלק מרכזי במחזור החיים נוטלים תהליכים המתרחשים בגוף היתושה. מכאן שהיתושה אינה סתם מעבירה "פסיבית" של גורם מחלה מחולה לבריא (כמו, נניח, מזרק מזוהם) אלא שבגופה מתרחשים שלבים מרכזיים במחזור חיי הפלסמודיום.

חוקרים ורופאים שוקדים על פיתוח דרכים שונות להדברת מחלות שגורמים להן מיקרואורגניזמים טפיליים המועברים על-ידי יתושות. אחת הדרכים האלה היא החלפת אוכלוסיות היתושים הטבעיות באוכלוסיות עמידות בפני הדבקה בגורמי המחלות. וזאת יש לדעת: אף שהיתושות נחשבות כנושאות הפלסמודיה, הן עצמן אינן נהנות מכך כל עיקר. להפך, נקבת אנופלס שנדבקה בפלסמודיה היא בעלת כשירות (fitness) נמוכה במידת-מה מזו של נקבה נקייה מפלסמודיה.

ואכן, קבוצת חוקרים בראשות מרצ'לו ג'קובס-לורנה (Jacobs-Lorena) פרסמה לפני זמן קצר בכתב-העת PNAS מאמר שלפיו זן יתושים עמיד בפני פלסמודיום הצליח לדחוק, בתוך דורות אחדים, את זן הבר, וזאת הודות ליתרון הכשירות (תמותה נמוכה יותר, פריון גבוה יותר) שיש ליתושות שאינן נושאות בגופן פלסמודיה על פני יתושות נושאות פלסמודיה. ואולם, המחקר נעשה בתנאי מעבדה – מתברר שבתנאי טבע, ההבדל בכשירות נמוך מכדי שהזנים העמידים, שהפלסמודיה אינם יכולים לחיות בגופם, ידחקו את הזנים הרגישים, מעבירי המלריה. סוף מערכה שנייה.

לדחוק את הזנים הטבעיים והמסוכנים

חוקרים כבר הצליחו ליצור יתושים טרנסגניים שאינם מעבירים מחלות, לאמור: הם הצליחו להחדיר לגנום של מין יתושים המעביר את קדחת דנגה גן ההופך את היתושה לעמידה בפני נשיאת הנגיף, ולהחדיר למין של יתוש המעביר מלריה בקרב מכרסמים גן המונע ממנו לשמש כנשא למחלה. ואף זאת, מקווים כי בקרוב (בין השאר הודות למחקרים שמממן מענק גדול מקרן ביל ומלינדה גייטס) יהיה זן טרנסגני של אנופלס גמביה – המין הרצחני ביותר כיום מבחינת המלריה באדם – שיהיה עמיד בפני הפלסמודיום.

אבל בכך, כאמור, אין די: צריך גם למצוא דרך שתגרום לזן העמיד בפני פלסמודיום – ושאינו מעביר מלריה – לדחוק ולהחליף את הזנים הטבעיים, המסוכנים. כאן נפתחת המערכה השלישית, ושב ומופיע בה הנשק מן המערכה הראשונה – גני מדיאה. קבוצת חוקרים מקלטק ו-UCLA, בראשות ברוס היי (Hay), מקווה להחדיר גן לעמידות בפני טפילי המלריה בין שני גנים של צמד מדיאה. כך לא יצטרכו להתבסס על היתרון הקל – כאמור, קל מדי בתנאי טבע – שגן העמידות כשלעצמו מקנה ליתושים, אלא לקוות שצמד מדיאה ה"מחבקים" את הגן לעמידות יעשה את המלאכה, ויסלק מן הבמה את היתושים שאינם נושאים את השלישייה: גן ל"רעלן", גן לעמידות בפני פלסמודיום, גן ל"תרופה".

אבל באיזה "רעלן" להשתמש? החוקרים חשבו על רעיון מבריק: "רעלן" אינו חייב להיות חומר מזיק – באותה מידה ה"רעלן" יכול להיות חסרונו של חומר חיוני. החוקרים בחנו את הרעיון באמצעות גן המקודד ליצירת RNA המשתיק בביצית את פעולתו של גן שתוצרו החלבוני חיוני להתפתחות העובּר. בלי תוצר חלבוני זה, העובּר אינו מסיים את התפתחותו ואינו בוקע. ה"משתיק" הוא RNA-זעיר (miRNA), הגן המושתק באמצעותו הוא גן המכונה myd88, והמערכת שבה נבדק הרעיון הוא זבוב התסיסה (דרוזופילה). ללא התוצר החלבוני של הגן myd88, לא מתפתח החלק הבִּטני של עובּר הדרוזופילה, והוא חדל להתפתח. ה"תרופה" הוא גן myd88 נוסף, המתגבר על ההשתקה. ואכן, מערכת מדיאה זו, שהוחדרה לגנום של זבוב התסיסה, הפכה נפוצה יותר ויותר באוכלוסייה, וכעבור מספר לא-גדול של דורות, הוחלפה האוכלוסייה המקורית כולה בזבובי תסיסה הכוללים מערכת מדיאה מלאכותית זו. סוף מערכה שלישית.

 אבל בכך לא באה הדרמה לסיומה. אמנם, כל הדמויות כבר עלו לבמה, אך עדיין איננו יודעים מה יהיה הסיום: האומנם יצליחו החוקרים להחדיר מערכת מדיאה מתאימה ליתושי אנופלס? האם יצליחו להחדיר לתוך מערכת כזו גן המקנה ליתושה עמידות בפני טפילי המלריה? האם יסכימו הרשויות והאזרחים לפיזור כמות גדולה של יתושים מהונדסים גנטית בסביבות מוכות מלריה? ואם כן, האם יצליחו יתושים אלה להפוך את אוכלוסיית האנופלס כולה לעמידה בפני טפיל המלריה? ואם התשובות לשלל שאלות אלו יהיו חיוביות, האם, בסופו של דבר, תדביר מדיאה את המלריה ולדרמה יהיה – לאחר דורות רבים של סבל ומוות – הפי אנד?