הדרך של עדה יונת לפרס הנובל

בימים אלו, שבהם הגנטיקה חודרת כמעט לכל תחום בחיינו, קל לשכוח כי השחקנים הראשיים בגוף הם בעצם החלבונים. רבים מן הגנים של כל אחד מאתנו מכילים את הקוד המאפשר לתא לייצר את החלבונים השונים האחראים, למעשה, לכל התהליכים החשובים בגופנו. הגנים, כלומר הדנ"א המצוי בגרעין התא, אינם יוצרים את החלבונים באופן ישיר, אלא משועתקים ראשית לקטעי רנ"א, היוצאים מגרעין התא אל הציטופלסמה שם הם מתורגמים לחלבונים.

נובל תשיעי לישראל:

• פרופ' יונת על הזכייה: נתנו לי הרגשה שאין סיכוי
• פרס נובל בכימיה לישראלית עדה יונת
• צ'חנובר: "התגלית של עדה הייתה פורצת דרך"
• יונת: "הם היו סקפטים, אבל הגענו עד לנובל"
• רה"מ לזוכת הנובל: חש גאווה עצומה עם כל העם
  

תהליכי שכפול הדנ"א, שעתוקו לרנ"א ותרגום הרנ"א לחלבון עומדים בבסיס פעילותם של כל התאים המוכרים לנו כיום, והם מתבצעים באמצעות מכלול חלבונים הייחודי לכל אחד מהם. הראשון שבודד את החלבון האחראי על שכפול הדנ"א היה ארתור קורנברג, שזכה בפרס נובל על עבודתו ב-1959. את מבנה קומפלקס השעתוק פענח בנו, רוג'ר קורנברג, שזכה אף הוא בפרס נובל ב-2006. את הצלע השלישית במשולש, מבנה הריבוזום, פענחה עדה יונת, ממכון ויצמן, שהוכרזה היום (ד') ככלת פרס נובל בכימיה לשנת 2009, לאחר שזכתה בפרסים יוקרתיים רבים אחרים, בהם פרס ישראל ב-2002 ופרס וולף ב-2007.

כדרכן של תגליות חשובות אחרות בביולוגיה, גם הדרך אל מבנה הריבוזום הייתה רצופה מהמורות, אי אמון מצד עמיתים והרבה רגעי מזל שידעה יונת לנצל עד תום. לאחר תואר ראשון בכימיה ותואר שני בביופיזיקה באוניברסיטה העברית בירושלים החלה יונת בעבודת הדוקטורט שלה במכון ויצמן למדע, שם החלה להתמחות בקריסטולגרפיה של חלבונים, כלומר בפענוח מבנה חלבונים על ידי גיבושם והקרנתם בקרני X. לאחר השלמת הדוקטורט השתלמה במכון הטכנולוגי של מסצ'וסטס (MIT), חזרה למכון ויצמן בשנת 1970ובו היא עובדת עד היום.

קריסטלוגרפיה היא למעשה הדרך היחידה המאפשרת כיום לקבוע במדויק מבנה של מולקולות מורכבות. אחת הדוגמאות הידועות ביותר לכך היא כמובן פענוח מבנה הדנ"א לאחר גיבושו בידי רוזלינד פרנקלין והפענוח הקריסטלוגרפי שלו בידי פרנסיס קריק וג'יימס ווטסון, שזכו בפרס נובל.

פענוח הסידור המרחבי של הדנ"א אִפשר להבין מיד כיצד הוא משתכפל, כלומר כיצד עובר המידע הגנטי מדור לדור. גם יונת הבינה את עיקרי התהליך שבו מתורגם הרנ"א לחלבון מיד לאחר שראתה לראשונה את מבנה הריבוזום - אך רגע מרגש זה התרחש לאחר שנים רבות של מאבקים וניסויים.

כשהתחילה יונת את דרכה בעולם הקריסטלוגרפיה, ידעו לקבוע בעיקר מבנה של מולקולות חוטיות דוגמת חומצות גרעין וחלבונים לא גדולים, או של נגיפים שגיבושם קל מאוד בזכות מבנה הפוליהדרון שלהם. אך הריבוזום בחיידקים מורכב מכ-50 חלבונים שונים, והריבוזומים שלנו אף גדולים ממנו.

בנוסף, קשה מאוד לגבש ריבוזומים מפני שהם מכילים כמות נכבדה של רנ"א, שמשמש, כפי שאנו יודעים היום, כמרכיב הפעיל העיקרי במכונה מופלאה זו, אך אינו "אוהב" להתגבש. לא זו בלבד שהריבוזומים עצומים, הם אף מתפרקים במהירות ויכולים להימצא במגוון סידורים מרחביים (קונפורמציות), למשל במבנים המאפשרים שלבי פעילות מסוימים לעומת מבנה לא פעיל. כל הגורמים האלה עושים את הגיבוש שלהם למטלה מעוררת יראה, שכן כדי ליצור גביש, יש צורך "לשכנע" באופן כלשהו את הריבוזומים להימצא באותה קונפורמציה ולהסתדר זה לצד זה בתבנית תלת-ממדית מסודרת.

ההתחלה: משרד דו שימושי

כעשור לפני שהחלה את מחקריה על הריבוזומים, עסקה יונת, כחוקרת מתחילה במכון ויצמן, בהקמת מעבדתה. ראש המחלקה דאז, גרהרד שמידט, תמך מאוד בתחום הקריסטלוגרפיה, והעניק ליונת הצעירה כבוד יוצא דופן - משרד משלה, שהיה חדר שירותים שבו הוסבה האסלה לכיסא והכיור הוסב לשולחן עבודה. "יופי, משרד דו-שימושי", ניסתה יונת להתפעל. "לא ממש", ענה לה שמידט, "ניתקנו את זרם המים".

את האומץ לנסות ולגבש ריבוזומים, מבצע שנחשב בלתי אפשרי, קיבלה יונת ממאמר שתיאר כיצד נארזים הריבוזומים של דובי הקוטב במארזים צפופים ומסודרים על גבי קרום התא בעת שנת החורף. אם הדובים יכולים, חשבה יונת, אז גם אני יכולה.

במטרה להבין את פעילות הריבוזומים יצאה יונת למסע של כמעט שני עשורים לקביעת מבנה הריבוזום. נטיית הריבוזומים להתפרק במהלך ההכנה והגיבוש מהווה את הבעיה הקשה ביותר, בעיקר לגבי ריבוזומים שהופקו מן החיידק הנפוץ ביותר בעולם המחקר, אשריכיה קולי, שאותם ניסו לגבש לפניה. יונת החליטה להפיק ריבוזומים מחיידקים הגדלים בתנאים מחיה קשים, בהנחה שהריבוזומים שלהם יהיו יציבים יותר, כגון חיידקים הגדלים בים המלח וחיידקים תרמופיליים (הגדלים בטמפרטורות של כ-80 מעלות צלזיוס). ואכן, הריבוזומים שהופקו מחיידקים אלו היו יציבים יותר.

ואולם, עדיין נותרה בעיית הקונפורמציה, היות שרוב הריבוזומים שהופקו היו במצבים חסרי פעילות. מאמר שפורסם 20 שנה קודם לכן בידי חוקרות במכון ויצמן, עדה זמיר ורות מיסקין, ותיאר כיצד אפשר להחזיר ריבוזומים לקונפורמציה הפעילה על ידי חימומם בנוכחות אלכוהול, הביא לפתרון המיוחל.

למרבה השמחה, הצליחו יונת וקבוצתה לקבל גבישים קטנים של הריבוזומים האלכוהוליסטים כבר כעבור 3 חודשים, אך נדרשו עוד יותר משש שנים עד שיונת הצליחה לקבל גבישים מתאימים לאנליזה בקרני X.

אך כשהגיע היום הגדול, התברר שהשמחה הייתה מוקדמת מדי. בזמן המדידה יצרו קרני ה-X רדיקלים חופשיים שקלקלו מיד את הגבישים העדינים ולא אפשרו לקבל מידע בעל חשיבות. יונת הניחה שיהיה אפשר לפתור את הבעיה על ידי קירור עמוק שיעצור את ההתקדמות הרדיקלים החופשיים ואת התעצמותם.

הנוסחא המנצחת: שמן הילוכים

אך שיטה לקירור עמוק, מיידי ואחיד לא הייתה בנמצא, היות שתוך כדי ההכנה לקירור שאורכת כמה שניות, מתייבשים הגבישים הביולוגיים וניזוקים. אבל יונת לא התייאשה. מדען אורח מארה"ב שעסק בגיבוש מולקולה אורגנית נפיצה במיוחד נתקל בבעיה דומה. "בשניות המעטות שנדרשו להעביר את הגבישים מתמיסת הגידול הצמיגה אל מרכז המתקן לקריסטלוגרפיה הם נחשפו לאוויר והתפוצצו", מתארת יונת. "כדי לפתור את הבעיה, הוא נהג לטבול את הגבישים בשמן הילוכים". כדי להגן על הגבישים שלה, טבלה אותם אפוא יונת בשמן הילוכים ש"עטף" אותם ובודדם מן האוויר. אלו ששרדו את "ההשפלה" קוררו באופן מיידי לטמפרטורה של חנקן נוזלי, שהו בה עד תום המדידה, ונשמרו גם אחרי הקרנות רבות בקרני X.

בתוך ארבעה חודשים בשנת 1986 עבר כל עולם הקריסטולגרפיה להשתמש בשיטה זו. השיטה המכונה היום קריו-קריסטלוגרפיה (גיבוש בהקפאה) שוכללה מאז ומשמשת כשיטה המקובלת לקביעת המבנה של גבישי מולקולות ביולוגיות ומאפשרת שימוש בגבישים בעיתיים, שבשום דרך אחרת אינם מתאימים למדידה.

הייתה זו אחת מפריצות הדרך המשמעותיות ביותר במסע. יונת התחילה את הניסוי ביום שישי בערב, ובחצות כבר היו לקבוצתה נתונים ראשונים על מבנה הריבוזום. בבוקר למחרת היא זכתה לטלפונים ממדענים רבים שהתקשרו בהתרגשות לשאול אם זה נכון - האם באמת הצליחה לאסוף נתונים קריסטלוגרפיים מגבישי ריבוזומים. תשובתה החיובית של יונת, שנחשבה "המשוגעת" של התחום, לא סיפקה אותם. "תני לנו לדבר עם מישהו אמין", הם ביקשו. ועם זאת, חלפו 10 שנים נוספות שהצריכו התגברות על מכשולים נוספים לפני שהצליחה קבוצתה לפתור את מבנה הריבוזום.

הבנת מבנה הריבוזום חשובה לצורך הבנת כל צורות החיים המוכרות לנו כיום. אך יש לה חשיבות נוספת: סוגים רבים של אנטיביוטיקה פוגעים בפעילות הריבוזומים החיידקיים. התרופות האנטיביוטיות פותרות בעיות רבות אך העמידות להן מהווה בעיה חריפה.

חשיפת מבנה הריבוזום אפשר ליונת להתמקד בהבנת אופן פעולת האנטיביוטיקות ולהציע דרכים להילחם בעמידות להן ולפתח סוגים חדשים של אנטיביוטיקה. כיוון מחקר נוסף הוא ניסיון להבין כיצד נראו ופעלו הריבוזומים בעולם הקדמון, כשהחיים רק התחילו להיווצר על פני כדור הארץ.

"כיום מחקרים כאלו נדירים ביותר", אומרת יונת, משום שהם אורכים זמן רב ומדענים שקידומם חשוב להם יהססו לקבל על עצמם נושא מחקר כזה. זו גם הסיבה שמימון של מחקרים כאלו, המניבים תוצאות לאחר יותר מעשור, הוא כמעט בלתי אפשרי. לדעתה של יונת, יש צורך "בוועדת מומחים שתמצא דרך להפריד את המוץ מן הבר, ותאתר את הפרויקטים החשובים שאי אפשר להגיע אליהם בקלות, בלי לנפנף במקל הפרסום והקידום האישי".

יונת גם קובלת שמספר הסטודנטים שמגיעים ללמוד בישראל פחת במידה ניכרת בהשוואה לעבר הרחוק בעיקר עקב המצב הביטחוני. יש לקוות שהמלצותיה של יונת יתקבלו. אנחנו כולנו רק נצא נשכרים מהן.

דורית פרנס היא דוקטור לביולוגיה ומטפלת ברפואה סינית. הכתבה פורסמה בגיליון 38 של סיינטיפיק אמריקן ישראל , בהוצאת אורט ישראל