עיכוב ההזדקנות: החיפוש אחר גיזת הזהב

לחלק הראשון של המאמר.

מהו השלב הראשון בחיפוש אחר "גיזת הזהב" או סוד החיים הארוכים והבריאים? שתי קבוצות מחקר בבוסטון, הקימו חברת ביוטכנולוגיה בשם Centagenetix, דהיינו חברה הלומדת את הגנטיקה של כאלה המאריכים חיים מעל גיל מאה (centenarians), ועושים זאת בצלילות דעת מלאה. דגימת דם שנלקחת מישישים-שאינם-תשושי-נפש אלה, וניתוח של הגנום שלהם מלוא אורכו, אולי יצליח להביא לגילוי גנים מסוימים המייחדים את אלה בני-100 שנה ומעלה, מבני תמותה רגילים.

שתי מעבדות גנטיות מובילות נוספות, מ-MIT בבוסטון ומסן-פרנסיסקו, הקימו חברה נוספת בשם Elixir, והשיקוי- כשם החברה- שהם מקווים לרקוח על מנת לדחות את תהליך ההזדקנות, אמור להיות תוצר של גן הקרוי Sir2. ושוב נחזור ליצורים פרימיטיביים כגון שמרים, שעל אף חוסר הדמיון החיצוני שלהם לאדם, הם דומים לנו ברבות ממערכות האנזימים שלהם. מסתבר שכאשר מצאו דרך להשרות בגן Sir2 יצירה מוגברת של החלבון לו הוא מקודד הדבר הביא להארכת חיי השֶמֶר. המחשבה היא שאותו גן, Sir2, או שווה-ערך שלו, נמצא ביצורים חיים שונים, ירודים ועילאיים, ואם גרסה שלו נמצאת באדם, אולי ניתן יהיה להגביר את פעילותו של הגן, ולהאריך חיי האדם.

אחת מחברות הביוטכנולוגיה הגדולות ביותר, Geron Corp, הפועלת בקליפורניה, מגלה אף היא פעילות רבה בתחום ה-anti-ageing. חברה זו בעלת זכויות פטנט אחדות בנושא של האנזים טֶלוֹמֶרָאז, מנסה אותו בגישה מעניינת. לכרומוסומים יש מעין זנב של חומצת גרעין, הנקראת טֶלוֹמֶר, שהולך ומתקצר ככל שהתא עבר מספר גדול יותר של חלוקות, או במלים אחרות ככל שהתא מזדקן.

בנקודת הזדקנות מתקדמת, התא כבר לא מסוגל להתחלק יותר, ולכאורה הוא מאבד את חיוניותו. תפקיד האנזים טלומראז לשמור על אורכו של הטלומר, בהאריכו אותו. בחברת Geron, מצאו שיטה לשפעל את האנזים טלומראז, דהיינו להופכו ליותר פעיל. פרי מבטיח ראשון של שפעול הטלומראז הוא ההדגמה שתאי עור של אדם מזדקן, בהם הצליחו במניפולציה גנטית להגביר את פעילות הטלומראז, מתנהגים כתאי עור צעירים. לכאורה בשׂורה משמחת לכל אלה שעור פניהם מתחיל להתכרכם, והם מורחים אותו בכל משחה אפשרית כדי לשמור על חזותו הצעירה.

אלא שניסויי חברת Geron נעשים על תאי עור מבודדים ולא על האורגניזם השלם, או האדם. לא יעלה על הדעת לשנות את פעילות האנזים טלומארז שפעילותו התגלתה רק בסוף שנות ה-80 וחשיבותו כבירה לגבי מכלול פעולות. שהרי שינוי פעולת הטלומראז בדרך של הנדסה גנטית עלול לגרום שינויים נרחבים שאינם תמיד רצויים בגוף האדם. טלומראז הוא אנזים הפועל בכל התאים, גם בתאים סרטניים.

שערו בנפשכם מה עלול לקרות אם נהפוך אנזים זה, שפעילותו נקבעה במהלך מיליוני שנים של אבולוציה, לפעיל יותר: בכך אנו עלולים לעודד תאים סרטניים שיהפכו נמרצים יותר. גופנו פועל כמערכת משולבת של ריאקציות המתרחשות ללא הרף, כעין מעשה-רשת. באותו הֶקשר ניקח לדוגמה את הגן p53, שפעולתו "חיובית" בכך שהוא מפקח ומדכא את התהליך הסרטני. רק בשנת 2001 נמצא שכאשר מצליחים בשיטות גנטיות להגביר בחולדות את פעילות הגן p53, ובכך לכאורה אמורים לדכא בחולדות תהליכים סרטניים, מתברר למרבה האכזבה שחולדות אלה נטו להזדקן מהר יותר, ולמות צעירות מהמקובל. וזו אולי דוגמה ניצחת למוּרכבוּת של "מעשה המרכבה" של הגוף החי, כי מה שנכון בחולדה ודאי יהיה נכון באדם: מנסים לשפעל גן המדכא סרטן, ובדיעבד מקצרים את החיים מסיבות "לא סרטניות".

מוצרים לעיכוב השעון הביולוגי

המוצרים השונים שנוסו במרוצת השנים כבעלי סגולות לדחיית תהליך ההזדקנות (anti-ageing) רבים מלפרטם. מהיותר בולטים בין אלה נזכיר את הפורמולה GH3 (או בשמותיה האחרים Procaine וגם Gerovital) שהוחל בשיווקה כבר בשנות ה-60 במסע פרסום חובק עולם של הרופאה הרומנייה אנה אסלן (Aslan), שהרשים בשעתו מאוד. רופאה זו זכתה לפרסום עולמי בתיאור סגולות תרופת נעורים זו, שהשפעתה לכאורה בניקוי כלי הדם מחומר טרשתי, בהפחתת לחץ-דם, בשיפור פעולת הטחול, הכבד, והמוח וכמובן "החזרת עטרה ליושנה" במובן הבלוריתי של המלה.

ואכן, לא מעטים האנשים המפורסמים, שעל פי השמועה ניסו בזמנו את שיקוי מעיין-הנעורים של הד"ר אסלן, וביניהם מאו צה טונג, שארל דה-גול, צ'רלי צ'פלין והסופר הבריטי סומרסט מוהם. למרות שעד היום ממשיכים למכור Gerovital בתמיסה או כמשחת-עור, בעשרות מחקרים לא הצליחו להצביע על יתרונות שלו על אלה של אינבו (פלצבו) בכל אחד מהמדדים הנבחנים בקטגוריה של דחיית סממני ההזדקנות.

אך נראה שאת הנחשול הזה של מוצרים "מבטיחים" של אנטי-אייג'ינג אי אפשר לסכור. בפורט-לאודרדייל, פלורידה, הוקמה קרן שתכליתה שיווק מוצרים לבלימת ההזדקנות בשם LEF Life Extention Foundation, המאגדת בתוכה מספר מוסדות מדעיים ופעילים בה חוקרים בעלי שם, המתיימרים ליצור מוויטמינים שונים קוקטייל בשם Pregnenolone, שאמור להכיל "חומרים מזינים המעודדים את פעילות המוח, ולמנוע התרחשות של תהליכים הרי-אסון הפוגעים בתאי מוח בשעת ההזדקנות"!

רשות המזון והתרופות רבת העוצמה בארה"ב (FDA) מנסה למנוע מ-LEF את מכירת מוצר זה, אך בית המשפט דווקא פסק שאין למנוע את שיווקו. ואם עסקינן בשיקויי נעורים, נזכיר עוד חברה צעירה שהוקמה בטקסס, ושמה קורץ אף הוא- Youngevity, המשווקת תערובת של "מינרלי פלא", שמקורם, איך לא, ממֵי הנהר Vilcabamba באקוואדור. רק ימים יגידו אם מֵי-נהר אלה יתבררו כמֵי-עדן של ממש.

אחד הטיפולים הבולטים בשנים האחרונות פרי תעשיית הפתרונות ל"עיכוב תהליכי ההזדקנות", הוא הטיפול בעזרת הורמון הגדילה של האדם (human growth hormone), שנועד להשלים את החסר בהורמון זה בגיל המבוגר. הגל הגואה של יצרני הורמון הגדילה נעזר בעשרות אתרי אינטרנט המשווקים מוּצר זה תוך ציטוט ראיות רפואיות "משכנעות" על ירידה ברקמת השומן הזכורה לרע, בניית מאסת השריר, שיפור מראה העור, עידוד יצר המין (libido) ושיקום יחסי-המין הדועכים. עלות שנתית של טיפול בהורמון גדילה בהזרקות מסתכמת בין 7,500 ל-10 אלפי דולרים, אך מה הם כמה אלפי דולרים בשנה לעומת החוסן הגופני, והמראה הצעיר....או לפחות ההבטחה להתגשמות כל אלה.

הרומן עם הורמון הגדילה

כיצד החל המסע השיווקי המתוקשר כל כך של הורמון הגדילה? הכל מצביעים על מאמר של רודמן (Rudman) שהתפרסם ב-1990 בכתב העת הרפואי החשוב New England Journal of Medicine. מאמר זה תאר את השפעת הורמון הגדילה על "הרכב הגוף" בצריכת הורמון זה למשך 6 חודשים על ידי 12 אנשים קשישים בגיל שבין 61 ל-81 שנה. מסקנת המחקר הייתה שטיפול בהורמון הגדילה הביא בתריסר המטופלים לעליה ממוצעת של 4.7 ק"ג במאסת רקמת השריר, ירידה של 3.5 ק"ג ברקמת השומן וכן נמדדה עלייה – זעירה אמנם – בצפיפות העצם בעמוד השדרה המותני.

אלה היו למעשה הבשורות הטובות של ניסוי זה. ואולם במקביל הטיפול בהורמון הגדילה העלה בקבוצת קשישים זו את לחץ הדם וכן עלתה משמעותית רמת הסוכר בדם, ושני נתונים אלה חמורים ועומדים בסתירה למצופה מטיפול הורמונאלי האמור לשפר את המצב הגופני ולא להרע אותו. אך כיום, 13 שנה לאחר פרסום מחקר זה, בו החלה "בשורת" הורמון הגדילה, כשבוחנים את המחקר האמור ואת נתוניו, פשוט נדהמים מהקלות-הבלתי-נסבלת של פרסום מחקר כה בלתי מבוסס בעיתון רפואי נכבד כל כך.

הניסוי של רודמן התבצע בניגוד למה שמקובל היום, כאשר ניסויים מקיפים מאות רבות של מטופלים בתרופה הנבחנת, ועוד מספר דומה של נבדקים המשמשים כקבוצת ביקורת המטופלת באינבו (פלצבו) בשיטה כפולת-סמיות (double blind), באופן שאיש מהחוקרים אינו יודע מי מהמטופלים מטופל בתרופה הנבחנת ומי מקבל אינבו. המדגם של רודמן כלל 12 מטופלים בלבד בהורמון גדילה ו-9 קשישים ששמשו כביקורת בכך שלא טופלו כלל, ובכך הופרה סְמיוּת הניסוי. המספר הכולל של 12 מטופלים נמוך באופן מגוחך, ומעבר להערכת העלייה במאסת השריר, לא בוצעה במטופלים הערכת עוצמת השריר, או תפקוד השרירים בתנאי מאמץ המתבטא בקליטת חמצן מוגברת על ידי השריר, בדיקה שגרתית המתבצעת כדי להיווכח האם התוספת עליה מדווח למאסת השריר התבטאה אמנם בעוצמה ותפקוד מוגברים שלו.

מאז התפרסם מאמר הבוסר של רודמן בוצעו ניסויים רבים בהורמון גדילה בנבדקים קשישים, שאף בהם הטיפול נמשך 6 חודשים. גם בניסויים אלה נמצאה תוספת למאסת הרקמה הלא-שומנית של הגוף (lean body mass), אך באף אחד מהם לא נמצאה תוספת לעוצמת השרירים, או לצריכת חמצן על ידי השריר בשעת מאמץ. במחקר אחר אף השוו את שתי הגישות המנסות להוסיף לעוצמת השריר באותם קשישים עצמם: גברים בגילים שבין 65 ו-82 שנה, עברו אימון גופני מתמשך ומפרך משך 14 שבועות, ואחריו המשיכו למשך 10 שבועות נוספים של אימון גופני שכלל טיפול יומיומי בהורמון גדילה בקבוצה אחת, או פלצבו בקבוצת הבקרה.

הסתבר בסיכום הניסוי, שהמטופלים בהורמון הגדילה לא שיפרו כלל את כושרם הגופני בהשוואה למטופלי הפלצבו. נראה שהליכה למכון כושר, או ביצוע יומיומי של מסלול כושר על משטח מתנייע בבית, יעילים יותר ולבטח זולים יותר מצריכת הורמון גדילה למטרת חיזוק השרירים. אגב, אחדים מאתרי האינטרנט מציעים למכירה גלולות של חומצות אמינו מסועפות תוך תיאור סגולותיהן של האחרונות להביא לשחרור מואץ של הורמון הגדילה. ההמלצה לגלולות אלו מבוססות על הממצאים שמתן תוך-ורידי של חומצת האמינו ארגינין מעלה בדם את רמת הורמון הגדילה לפרק זמן קצר של פחות משעה אחת. למעשה השפעת גלולת חומצות האמינו המסועפות אינה שונה מזו שניתן להשיג באכילת נתח של אומצת בשר (סטייק), והאחרונה לבטח משביעה יותר וזולה יותר.

סיכון נוסף מגידולים סרטניים

היבט נוסף שצריך להתחשב בו הוא הסיכון שמא טיפול ארוך טווח בהורמון הגדילה באוכלוסייה מבוגרת עלול להגביר את התרחשות של גידולים סרטניים. ב-1998 התפרסם בשבועון המדע סיינס מאמר של אחד מחשובי האפידמיולוגים בארה"ב, מאיר סטפמפר (Stampfer), בו דווח שב-152 גברים בריאים שנבדקו הסיכון להופעת סרטן הערמונית היה גבוה פי-4.3 (!!) כאשר ריכוזו של IGF-I בהם היה גבוה בתחום הרביעון (quartile) העליון, בהשוואה לגברים בהם ריכוזו בדם של גורם זה היה בתחום הרביעון התחתון. IGF-I הוא אחד הגורמים החשובים והעיקריים הקשורים לתהליך ההזדקנות ופעילותו מושפעת מפעילות הורמון הגדילה.

אך מעבר לסיכון המוגבר לסרטן הערמונית, יש דיווחים הכורכים רמה מוגברת של IGF-I בהגברת הסיכון להופעה של סרטן השד. בינואר 2003 התפרסם מאמר מפורט ביותר של חוקרים מיחידת סרטן השד בבית חולים סט. ברטולמיאו בלונדון: המערכת הורמון גדילה IGF-I משפיעה על מספר גורמים אחרים כמו השפעת האסטרוגנים שהם כה חיוניים לכל נושא סרטן השד. יתרה מכך: הורמון גדילה מוגבר מקטין את תהליך האפופטוזיס המביא למותם המתוכנת של תאים סרטניים, ובנוסף מחזק את תהליך יצירת כלי הדם (אנגיוגנזה) המסייע ליצירת גרורות סרטניות.

הנה כי כן, יתכן שתוספת ארוכת-טווח של הורמון גדילה משבשת מאזנים הורמונאליים ואת המנגנונים המפקחים ומונעים תהליכים סרטניים, ומובן שאת אלה חייבים ללמוד היטב לפני שממליצים לאנשים לצרוך הורמון גדילה "כדי לעכב את ההזדקנות". נתון משמעותי נוסף שצריך לתת עליו את הדעת, הוא שאנשים הלוקים באקרומגליה – צמיחה לקומה גבוהה במיוחד כתוצאה מפעילות-יתר של הורמון הגדילה, הם בעלי נטייה מוגברת להופעת פוליפים וממאירויות של מערכת העיכול, אם כי אין כל נתונים מבוקרים האם טיפול בהורמון זה לאורך זמן עלול להגביר הסיכון לסוג סרטן זה.

בן-עמי סלע הוא מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר ופרופסור בחוג לביוכימיה קלינית, הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בכתבה הבאה: מבט מעמיק יותר על הורמון הגדילה, אופן פעולתו, והדרך שבה הוא מעכב את ההזדקנות.