סרטן הדם: החידושים ופריצות הדרך הטיפוליים

בשיתוף העמותות אמ"ן וחליל האור 

בעשור האחרון חלה התקדמות ניכרת בטיפול בסוגים שונים של סרטני הדם והלימפה. כ– 140 מחלות שמאוגדות תחת השם "סרטן דם". לצד הכימותרפיה המסורתית שלה תפקיד משמעותי בריפוי סוגים שונים של סרטן, אושרו לשימוש בשנים האחרונות מספר רב של תרופות ביולוגיות מתקדמות, ששיפרו במידה ניכרת את משך ההישרדות של החולים במחלות סרטן הדם והלימפה. לכבוד חודש המודעות לסרטני הדם המצוין בעולם ובישראל בספטמבר אנסה לספר לכם בכתבה זו בעיקר חדשות טובות.

הטיפולים הביולוגים החדשניים מבוססים על שני מנגנונים עיקריים: טיפולים מכווני מטרה ( Target therapy ) כלומר תרופות בעלות מנגנון ייחודי, הפוגעות באופן סלקטיבי בתאים הסרטניים מבלי לגרום פגיעה משמעותית לרקמות בריאות, וטיפולים המבוססים על הפעלת והמרצת המערכת החיסונית של החולה כנגד תאי המחלה. לתאים סרטניים יש מנגנונים שעוזרים "לרמות" את המערכת החיסונית, אבל התרופות החדשות מצליחות לעקוף את המנגנון הזה ולהביא בדרכים שונות ומתוחכמות להרס התאים הסרטניים.

CML - לוקמיה מיאלואידית כרונית

פריצת הדרך הראשונה בטיפולים הביולוגים נעשתה במחלת ה-CML בתחילת העשור הקודם. עד אז CML היתה מחלה כרונית במשך מספר שנים. לאחריהן אצל כל החולים פרצה לוקמיה חריפה שהביאה לתמותה. 1 ל- 100,000 אנשים בשנה בד"כ בעשור החמישי והשישי לחיים אך גם צעירים, יחלו בה. בישראל חולים בה כמה מאות חולים.

המחלה נגרמת כתוצאה ממוטציה (פגם) גנטית בתאי אב במח העצם. המוטציה גורמת לשפעול של חלבון מסוג טירוזין קינאז בתא, להפיכת התא לסרטני ולהתרבות מואצת של התאים.

לפני כעשור תרופה חדשה בשם אימטיניב ((GLIVEC היתה הראשונה שהצליחה לעכב את פעילותו של החלבון טירוזין קינאז, ולהביא לנסיגה של המחלה ב-90% מהחולים. גליבק הוכנסה לסל התרופות בשנת 2004. בשנים שמאז השקתה, פותחו דורות מתקדמים יותר של תרופות ממשפחת מעכבי הטירוזין קינאז, בהן: נילוטיניב (טסיגנה), דסטיניב (ספרייסל), ופונטיניב (איקלוסיג).

תרופות אלה פוגעות ביעילות רבה יותר בתאים הסרטניים, גם במקרים בהם החולים מפתחים עמידות לטיפול באימטיניב. בזכות התרופות הביולוגיות משך ההישרדות של חולי CML, כמעט משתווה כיום, לתוחלת חייהם של "האוכלוסייה הרגילה".

לוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL - Chronic lymphoid leukemia) ולימפומה שאינה מסוג הודג'קין Non Hodgkin lymphoma - NHL)

CLL היא לוקמיה השכיחה ביותר במבוגרים של לימפוציטים מסוג B, תאים המשתייכים למערכת החיסונית ומגנים על הגוף מפני מזיקים. המחלה מופיעה אצל 2-4 חולים ל-100,000 ושכיחותה גבוהה בהרבה אצל בני למעלה מ-70. למחלה מהלך איטי, בדרך כלל, אבל היא נוטה לחזור ולהישנות אצל החולים לאחר אבחון וטיפול. CLL לא ניתנת לריפוי בטיפול כימותרפי, דבר אשר תרם להאצת פיתוחן של תרופות ביולוגיות חדשות.

NHL הוא סרטן של בלוטות הלימפה, שפוגע לרוב גם באיברים נוספים רבים. ברוב המקרים מקור המחלה הוא בלימפוציטים מסוג B. המחלה מסכנת חיים גם כאשר היא מתבטאת בצורה אלימה Aggressive lymphoma) ) וגם בצורתה המתונה ( Indolent lymphoma ).

לפני למעלה מעשור הושקה התרופה מבטרה (ריטוקסימב), שהפכה עם השנים לטיפול המקובל בחולי CLL ו-NHL, כאשר נמצא ששילובה עם כימותרפיה שיפרה לאין ערוך את התגובה לטיפול בחולי CLL. בחולי NHL נמצא כי הטיפול במבטרה, בשילוב עם כימותרפיה תרם במידה ניכרת.

מבטרה היא נוגדן חד שבטי, המכוון כנגד חלבון בשם CD-20 הנמצא בלימפוציטים מסוג B. הנוגדן נקשר לתאים הסרטניים וגורם להרס שלהם על ידי פגיעה ישירה בממברנת התא והפעלת המערכת החיסונית כנגד הלימפוציטים הסרטניים.

בהמשך פותחו נוגדנים נוספים שפועלים כנגד CD-20 ביניהן: אופאטומומב (ארזרה) לטיפול בחולי CLL, שבשילוב עם כימותרפיה הביא לשיפור משמעותי בתגובה לטיפול. אובינוטוזומאב (גזיבה) דור שני של נוגדני CD-20, שהוכיחו יעילות גבוהה מאוד גם בחולים שפיתחו עמידות למבטרה. התרופה זמינה בסל התרופות לחולי CLL מבוגרים שלא יכולים לקבל כימותרפיה. על פי מחקרים התרופה יעילה גם בסוגים אחרים של לימפומה והשימוש בה צפוי להתרחב בשנים הקרובות.

ההתקדמות המדעית העצומה שחלה בהבנת מבנה ותפקוד תא ה-B הסרטני תרמה לפיתוחן של מספר תרופות חכמות פורצות דרך לטיפול ב-CLL. הראשונה מביניהן שאושרה לשימוש היא איברוטיניב (אימברוביקה), תרופה ממוקדת מטרה, הניתנת בכדור. התרופה חוסמת חלבון שנקרא Bruton’s Tyrosine Kinase – BTK, החיוני להישרדות ולהתרבות תאי B. עיכוב החלבון מסייע לנטרול ולחיסול התאים הסרטניים, מבלי להסב פגיעה משמעותית לתאים אחרים בגוף.

ב- 2015 ההתוויה הורחבה לכל חולי ה-CLL שמחלתם נשנתה אחרי טיפול, או שלא הגיבו לטיפול. התרופה מאושרת לשימוש בסל התרופות גם בחולים עם Mantle cell lymphoma - לימפומה אגרסיבית עם נטייה להתפרצויות חוזרות.

ונוטוקלאסט (ונקלקסטה) היא תרופה חדשה נוספת המעכבת חלבון בשם bcl2 וגורמת למות התאים הסרטניים. בחוליCLL ובסוגים רבים של לימפומה רמת חלבון ה- bcl2, שלו תפקיד מרכזי בהיווצרות המחלה, גבוהה מאוד. התרופה אושרה על ידי ה- FDA לטיפול ב-CLL ונמצאה יעילה גם בטיפול בסוגים נוספים של לימפומות כגון Mantle cell lymphoma, לימפומה מסוג וולדנסטרום ואחרים.

מיאלומה נפוצה

מיאלומה נפוצה היא מחלת סרטן במח העצם שבה תאי פלסמה (שמייצרים נוגדנים המסייעים לגוף להילחם בזיהומים) הופכים לממאירים, מתרבים באופן בלתי מבוקר "ומגיעים" עם מחזור הדם לאזורים רבים בגוף.

מיאלומה נפוצה מסבה לחולים בה סבל רב ותחלואה נלווית. המחלה מופיעה במח עצם ובעצמות ובשלבים מתקדמים גורמת לאי ספיקת כליות, לזיהומים חוזרים, לשברים בעצמות ולאנמיה. תוחלת חיי החולים במיאלומה נפוצה, עמדה על שנתיים עד שלוש בלבד, עד לפני שנים ספורות. בזכות פיתוחן של תרופות ביולוגיות רבות, המהוות כיום נדבך טיפולי חשוב במחלה, תוחלת חיי החולים התארכה לכ-7-9 שנים.

נוהגים לחלק את הטיפולים הביולוגיים במיאלומה נפוצה לשתי קבוצות עיקריות. לשתי הקבוצות התוספו לאחרונה טיפולים ביולוגיים מתקדמים. הראשונה מביניהם, היא קבוצת ה"אימידים", שפוגעת באספקת הדם לתאי הגידול, מפעילה את המערכת החיסונית כנגד תאי המחלה ומדכאת את הגורמים האחראים לשגשוגם של תאי הסרטן.

התרופה תלידומיד, נמנית עם הדור הראשון ובדור המתקדם: לנלידומיד (רבלימיד) ופומלידומיד (אימנוביד). לנלידומיד רשומה היום כטיפול קו ראשון בחולים מבוגרים (עדיין לא בסל הבריאות לקו ראשון) וניתנת בקווי טיפול מתקדמים יותר לכל החולים. התרופה זמינה בסל התרופות לכל חולי המיאלומה מקו שני והלאה. פומלידומיד ניתנת בסל מקו שלישי והלאה. בחולים עם מדדים גרועים של המחלה באבחנה, יש מקום לשלב את התרופה כבר בקו טיפול ראשון.

טיפולים "מעכבי פרוטאוזום" מוכרים כקבוצת הטיפול השנייה במיאלומה נפוצה. הטיפולים מביאים לתמותה מוגברת של תאים סרטניים, על ידי התערבות בפעילות בתוך התאים הסרטניים. בורטיזומיב (וולקייד) היתה התרופה הראשונה בקבוצה זו.

התרופה מאושרת וזמינה לשימוש אצל כל החולים במיאלומה נפוצה, לבד או בשילוב עם תרופות ביולוגיות או תרופות כימותרפיות אחרות. קרפילזומיב (קיפרוליס), תרופה מדור מתקדם יותר ניתנת בסל הבריאות לחולים בקו טיפול שלישי והלאה. בחולים שמחלתם חזרה אחרי טיפול ראשון שילוב של קרפילזומיב עם רבלימיד, מביא לשיעור תגובה גבוה ביותר.

על אף התקדמות הרפואה והשימוש במעכבי פרוטאוזום ותרופות אימונומדולטוריות, שהחליפו את הטיפולים הכימותרפיים הקשים, מיאלומה נותרה מחלה מורכבת ובלתי ניתנת לריפוי, עם הישנות בלתי נמנעת כמעט בקרב כל החולים. עם כל הישנות, המחלה הופכת בדרך כלל לאגרסיבית וקשה יותר לטיפול. הישנות המחלה מפחיתה את משך ההישרדות. בעיקר אצל חולים שקיבלו קודם לכן טיפולים מסוגים שונים.

בשנה האחרונה אישר מינהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) תרופה חדשה לטיפול במיאלומה נפוצה לחולים שפיתחו עמידות לטיפולים אחרים שניתנו להם. דאראטומומאב (דרזלקס) היא תרופה אימונותרפית, הפועלת כנגד חלבון ( CD-38) הנמצא על קרום תאי המיאלומה, בין היתר, על ידי הפעלת המערכת החיסונית לתקיפת תאים סרטניים.

לימפומה על שם הודגקין Hodgkin lymphoma -

ללימפומה ע"ש הודגקין אחוזי ריפוי גבוהים מאוד, תודות לטיפול משולב של כימותרפיה וקרינה. יחד עם זאת כ-10-30% מהחולים לא מגיבים היטב לטיפול כימותרפי, או שמחלתם חוזרת אחרי טיפול.

טיפולים ביולוגיים חדשניים שפותחו הוכחו כיעילים מאוד. ביניהם ברנטוקסימב (אדצטריס), נוגדן כנגד חלבון CD-30 המצוי על גבי התאים הסרטניים בחולי הודג'קין. הנוגדן יעיל מאוד ( כ- 75% תגובה ) בחולי הודג'קין שמחלתם חזרה לאחר השתלת מח עצם. טיפול בתרופה בחולים שעברו השתלת מח עצם עצמית, ומצויים בסיכון גבוה לחזרת המחלה, מאריך פי 2 את משך ההפוגה מהמחלה. התרופה נמצאת כיום בסל התרופות לחולי הודג'קין שמחלתם חזרה אחרי השתלת מח עצם, או חולים שמחלתם חזרה ואינם מועמדים להשתלת מח עצם עצמית.

מעכבי Anti PD-1 (אופדיבו/ניבולומאב, קיטרודה/פמברוליזומאב) - התרופות גורמות לשפעול תאי T של המערכת החיסונית, שפעילותם מדוכאת על ידי הסרטן. טיפול באופדיבו מביא ל- 78% תגובה בחולי הודג'קין שמחלתם חזרה אחרי השתלת מח עצם ו/או שטופלו באדצטריס.

לסיכום, אנחנו נמצאים בעיצומה של מהפכת טיפולים למחלות הסרטן. אנו עדים להתקדמות ניכרת בטיפולים ביולוגים של רוב סרטני הדם והלימפה שתרמו לאין ערוך להעלאת סיכוי ההישרדות במחלות הללו. בשנים הקרובות, פנינו לעתיד טוב יותר, המבשר על שיפור ניכר נוסף ביעילות ובטיחות הטיפולים.

הכותב הוא מנהל המכון ההמטולוגי, המרכז הרפואי סורוקה, באר שבע

הכתבה מוגשת בשיתוף העמותות אמ"ן וחליל האור