פיענוח הגבריות

לכרומוזום המין הגברי, כרומוזום Y, היתה עדנה - שיטות המיפוי החדישות והטכנולוגיות שפותחו בעקבות פרויקט הגנום האנושי איפשרו פיענוח של הקטעים המאוד בעייתיים בכרומוזום Y שבלעדיהם לא ניתן היה לתהות על קנקנו. כרומוזום Y הוא כרומוזום קטן, במיוחד יחסית לכרומוזום X, אך כבר נאמר שהגודל לא קובע... מכל מקום כרומוזום - Y נחשב כשדה בור חרב ושומם מבחינה גנטית ובמקרה הטוב, כרומוזום-X מנוון שהגן היחיד שהוא נושא הוא הגן הקובע את המין הזכרי.

קצת היסטוריה

לא כך היה המצב לפני 300 מיליון שנה, זמן קצר לאחר שהיונקים התפצלו מהזוחלים. אצל רבים מהזוחלים הזוויג אינו נקבע על-ידי ה-DNA, אלא על-ידי הטמפרטורה בה מתפתחים הצאצאים. במעבר לבעלי-חיים בעלי טמפרטורת גוף קבועה ("דם חם") ורבייה פנימית מנגנון זה של קביעת המין נעשה בעייתי. אז היו עדיין כרומוזומי המין זוג כרומוזומים "רגילים", שאינם קשורים למין. ובכן, מה קרה? ברוס לאהן (Lahn), מומחה לאבולוציה של כרומוזומי המין מאוניברסיטת שיקגו, ועמיתו דייוויד פייג' (Page), ממכון וייטהד במסצ'וסטס, בדקו את כרומוזומי המין במאובנים והצליחו לשחזר ארבעה אירועים שגרמו לכרומוזומי המין להגיע לצורתם הנוכחית. ככל שכרומוזומים אלה קדומים יותר כן גדולה יותר ההקבלה (הומולוגיה) ביניהם.

לדעת לאן ופייג', יריית הפתיחה לתהליך הפיכתם של שני הכרומוזומים ה"רגילים" (אוטוזומים) לכרומוזומי מין נבדלים קרתה לפני 300 מיליון שנה, כאשר אחד מבני הזוג רכש את האזור SRY שקובע את המין הזכרי, וכך הפך הכרומוזום שנושא את ה-SRY לכרומוזום Y ואילו זה שחסר אותו לכרומוזום X. עם הזמן חדלו הכרומוזומים X ו- Y לשחלף ביניהם קטעים בתהליך הרקומבינציה, תהליך המתרחש כרגיל בין שני כרומוזומים הומולוגים במהלך חלוקת ההפחתה (מיוזה) ליצירת תאי מין. שיחלוף הקטעים בין בני זוג הומולוגים הוא תהליך חשוב בשמירת ההומולוגיה בין שני הכרומוזומים, ובלעדיו שני הכרומוזומים מתפצלים במהלך הדורות לשתי צורות שונות.

במשך האבולוציה עבר תהליך הרקומבינציה בין הכרומוזומים X ו-Y דיכוי בקטעים הולכים וגדלים של כרומוזום Y .

כיום, 95% מכרומוזום Y כלל אינם עוברים רקומבינציה. לאהן ופייג' מאמינים שהמנגנון שאחראי על דיכוי הרקומבינציה הוא היפוך של קטעים שונים בכרומוזום Y ושכפולם. בניגוד לכרומוזומים "רגילים" (אוטוזומים, שאינם כרומוזומי מין), שבהם כרומוזום שמכיל קטע שעבר היפוך ייעלם במשך האבולוציה, הרי בכרוזומי המין כל אחד מהכרומוזומים חשוב על מנת להבטיח את קיום המינים, ובמקום היעלמות, כל היפוך היווה אירוע שגרם להפרדה נוספת בין הכרומוזומים, בשל חוסר היכולת לעבור רקומבינציה. כרומוזום X מתגבר על הבעיה בתאי הבנות, בהם לצדו של כרומוזום X נמצא בן זוג אמיתי, כרומוזום X נוסף. ואולם גורלו של כרומוזום Y נחרץ לניוון ולכיליון בתוך 5 מיליון שנים – זו, מכל מקום, היתה הדעה המקובלת עד כה.

כאמור – ב- 95% מאורכו כרומוזום Y אינו משחלף קטעים עם כרומוזום X ; שיחלוף מתרחש רק בקרבת קצותיו, שעוברים רקומבינציה עם הקטעים המתאימים בכרומוזום X . האזורים שאינם משתחלפים עם כרומוזום X מכונים "אזור זכרי ייחודי"

(MSY male specific region).

המצב העדכני – Y-file

לאחר עבודה מאומצת של חוקרים רבים בראשותם של הלן סקלצקי ודייוויד פייג' התברר שבקטעים בהם מרוכזים הגנים באזור MSY ניתן להבחין בשלושה סוגי מקטעים, השונים זה מזה בדרך התהוותם באבולוציה. המקטע האחד מכונה X-transposed, ובו רצף הזהה ב- 99% לרצף שנמצא באזור אמצע הזרוע הארוכה של כרומוזום X. הרצף מכונה כך משום שמציאותו ב-MSY היא תוצאה של מעבר מאסיבי של חומר גנטי מ-X ל-Y, מעבר שהתרחש לפני 3-4 מיליון שנים, לאחר שנתפצלו שני הענפים, זה שהוביל לאדם וזה שהוביל לשימפנזים. למרות הזהות עם קטעים בכרומוזום X, לא מתרחש שיחלוף קטעים בין אזור לאזור המקביל בכרומוזום X. באזור זה זוהו רק שני גנים בשני הכרומוזומים.

המקטע השני מכונה X -מנוון. מקטע זה משובץ בהעתקים בודדים של 27 גנים או פסוידוגנים – גנים שאינם פעילים בגלל מוטציות וקלקולים מצטברים. הם זהים ב-60 עד 96 אחוזים מהגנים המקבילים שבכרומוזום X, ונחשבים לשריד של הכרומוזום הקדמון ממנו התפתחו כרומוזומי X ו- Y.

המקטע השלישי הוא החשוב והמעניין ביותר; זהו המקטע אמפליקון (amplicon), שמכונה כך על שום היותו מורכב ברובו מרצפים בעלי זהות של 99.97% לרצפים אחרים הקיימים בתוך אותו מקטע עצמו.

המקטע אמפליקון עשיר ביותר בגנים, שחלקם מקוֹדדים בניית חלבונים וחלקם לא. זוהו תשע משפחות שונות של גנים המקודדים חלבונים, כשמספר העותקים שלהם במקטע אמפליקון נע בין שניים ל- 35 עותקים, והם מתבטאים בעיקר – או רק - באשכים ואחראים לתהליך יצירת הזרע. שמונה מהמשפחות שמתבטאות רק באשכים מופיעות במבנה של פָּלינדרוֹם – רצפים שלמים שמהווים תמונת ראי של הרצפים האחרים. לפיכך כינה פייג' את ה- MSY "אולם של מראות". אורך הרצף הפלינדרומי נע בין 9,000 בסיסים (9 ק"ב) ל-1.45 מיליוני בסיסים (מ"ב). בהשוואה לרצפים של כרומוזום Y בקופי-אדם, נמצא שלפחות 6פלינדרומים הופיעו לפני 5 מיליון שנה וקדמו להתפצלות שבין השושלת שהובילה לאדם לשושלת השימפנזים.

אם אין אני לי, מי לי

והרי תשובת כרומוזום Y לחוסר היכולת לעבור רקומבינציה עם כרומוזום X : אם אין אני לי מי לי. הסתבר שכרומוזום Y עובר תהליך של המרה גנית (gene conversion) עם עצמו בין שתי זרועות הפלינדרומים. שתי הזרועות של כל אחד מהפלינדרומים מופרדות זו מזו על-ידי מקטע של רצף שונה שמאפשר את קיפולן ואת היצמדותן זו לזו. תהליך ההמרה הגנית, התוך-מולקולרי בניגוד לתהליך השחלוף שמתרחש בין שני כרומוזומים הומולוגים הוא חד-צדי וכולל העברת חומר גנטי מזרוע אחת לשנייה, ולא חילוף כפי שקורה בתהליך השחלוף.

תהליך זה, שמוכר בפטריות, עוזר להיפטר ממוטציות מזיקות שפוגעות בפעילות הגנים, לשמור על הזהות המדהימה בין שתי זרועות הפלינדרום, ולשמר את הכרומוזום הגברי ככרומוזום פעיל לאורך זמן. אך אליה וקוץ בה. לעתים הכרומוזום נפטר כך גם מחלקי דנ"א חיוניים. ואכן מקרים רבים של אי-פוריות בגברים נגרמים עקב חסר של גנים או חלקי גנים כתוצאה מהתהליך הזה.