"היה לנו רעיון טוב, אבל קשה לביצוע"
פרופ' עדה יונת מספרת על המכשולים והאכזבות בדרך לפענוח מבנה הריבוזום, כולל הרגע שבו ראתה עבודה של 6 שנים יורדת לטמיון בחצי שנייה. כך התנהל המחקר בן 16 השנים שהביא למדינת ישראל את פרס הנובל התשיעי שלה. ראיון מיוחד
ביום חמישי אחר הצהרים, משנרגע מבול המברכים והכתבים שנחת ללא התרעה על חייה השקטים בדרך כלל של פרופ' עדה יונת, היה לכלת פרס נובל הטרייה רגע להיזכר במשפט שחתם את מאמרם ההיסטורי של ג'יימס ווטסון ופרנסיס קריק, מ-1953. "לא נעלם מעינינו שהזיווג המסוים שהצענו, מעלה מיד על הדעת מנגנון אפשרי להעתקת החומר הגנטי", כך בחרו החוקרים הדגולים הללו לסיים את כתב היד שבישר לעולם על פענוח מבנה הדנ"א.
נובל כחול-לבן:
- פרס נובל בכימיה לישראלית עדה יונת
ווטסון וקריק היו הראשונים להציע כי המאקרו-מולקולה של הדנ"א מורכבת משני גדילים המלופפים זה סביב זה בכיוונים מנוגדים – מה שמוכר היום לכולם בתור ה"סליל הכפול". המבנה שהציעו ב-1953, ואשר התגלה לבסוף כמדויק, הוא שסלל את הדרך להבנה מדויקת של האופן שבו אנחנו מעבירים תכונות מדור לדור.
עדה יונת רואה במשפט האחרון של מאמרם דוגמה מצוינת לאופן שבו פענוח המבנה של מולקולה, מוביל לפענוח של התהליכים המסובכים שבהם היא מעורבת. "בשביל להבין איך מכונה עובדת צריך להבין את המבנה שלה", אומרת מי שהייתה הראשונה לפענח את המבנה של מולקולה חשובה לא פחות – הריבוזום.
הריבוזום הוא מבנה זעיר (בקוטר של כ-20 ננומטר) הנמצא בכל סוגי התאים של כל יצור חי. מבנה זה אחראי לאחד התהליכים החשובים ביותר בהיווצרותו של כל יצור – סינתזת החלבונים. זו תהליך שבו מתורגם הקוד הגנטי לחלבונים הבונים את תאי הגוף על ידי צירוף של חומצות אמיניות זו לזו.
אם זקוקים אתם להמחשה של חשיבות התהליך עליו מופקד הריבוזום, אז סר פרנסיס קריק סיפק עוד בשנות ה-40 המחשה כזו כשאמר כי "הדבר הכי מועיל שגן יכול לעשות, הוא להנחות את הסינתזה של חלבון".
מהי סינתזת החלבונים
מקובל לראות בדנ"א את המולקולה שקובעת איך יראה הגוף ואיך יתפקד, אך למעשה החלבונים הם אלה שבונים את הגוף, הדנ"א רק מכיל את ההוראות שאומרות לריבוזום אילו חלבונים עליו לייצר.
בחומצת גרעין (דנ"א או רנ"א), ישנם ארבעה בסיסים: אדנין (A), גואנין (G), ציטוזין (C) ותימין (T) בדנ"א; אדנין, גואנין, ציטוזין ואורציל (U) ברנ"א. דרושים שלושה בסיסים כדי להכתיב חומצה אמינית אחת, הנקראת קודון.
בריבוזום מבוצעת סינתזת החלבונים על-פי הקוד הגנטי, על ידי קישור בין חומצה אמינית לבסיס המתאים לה. סדר החומצות האמיניות, קובע את אופי החלבון והתפקיד שהוא ימלא בגוף היצור החי. אם הקוד הגנטי המופיע בקודון מסוים הוא A-G-C, אז הוא יכתיב לריבוזום סדר מסוים של חומצות אמיניות. אם הקוד הוא לחילופין, C-G-A, אז הוא יכתיב סדר אחר של חומצות שיבנה חלבון מסוג אחר. כלומר, בריבוזום מתבצע התהליך שבו המידע הגנטי העובר מדור לדור הופך לצבע עיניים, גובה, אינטליגנציה וכו'.
דרך רצופת מכשולים
דרכה של עדה יונת לפענוח מבנה הריבוזום החלה ב-1970, עם שובה למכון ויצמן לאחר מספר שנות מחקר במכון הטכנולוגי של מסצ'וסטס (MIT). הטכניקה שבה השתמשה הייתה הטכניקה שבה פוענח מבנה הדנ"א ומבנים של מולקולות רבות אחרות – קריסטלוגרפיה.
שיטת הקריסטלוגרפיה עושה שימוש בתופעה הקרויה עקיפה (או התעקפות) של קרני רנטגן. כלומר, יכולתו של הגל המוקרן לעקוף מכשולים גורמת לכך שהקרנתו דרך גביש יוצרת תמונה שבאמצעותה אפשר לנתח את מבנהו. הריבוזום הוא מולקולה קטנה מאוד, ולכן לא ניתן לראותו במיקרוסקופ. באמצעות הקריסטלוגרפיה, עם זאת, ניתן להבין איך הוא בנוי על ידי התבוננות בעקיפות של גלי הרנטגן.
לא לחינם לקח ליונת וחבריה למעבדה במכון ויצמן 16 שנה לפענח את מבנה הריבוזום. כדי לעשות זאת היה עליהם להגבר על מספר מכשולים. "האתגר הראשון היה לגבש את הריבוזום. בגוף שלנו הריבוזומים מסתובבים כל הזמן ועובדים. כדי להקרין עליהם קרני רנטגן יש צורך להביא אותם למצב שבו הם עומדים מסודרים בשלושה מימדים, בצורת גביש. רבים ניסו לעשות זאת לפנינו ונכשלו כי הריבוזומים לא אוהבים להתגבש".
על המכשול הראשון הזה הצליחה יונת להתגבר על ידי שימוש בריבוזומים של חיידקים החיים בתנאים קשים ביותר. שנים רבות עבדה עד שהצליחה להשיג גבישים יציבים של ריבוזומים עליהם ניתן היה לבצע הקרנות – ואז נתקלה במכשול השני.
"כל רקמות הגוף נהרסות כתוצאה מחשיפה לרנטגן. לא לחינם עוטפים אותנו בשכבות מגן כאשר אנחנו עוברים צילומי רנטגן ותמיד הרופא והטכנאי יוצאים מהחדר. מה שאנחנו עשינו זה לקחת רקמה חיה ולהקרין עליה בעוצמה חזקה פי מיליון מהעוצמה שבה משתמשים בצילומים רפואיים. זה גרם לגבישי הריבוזומים לדעוך במהירות כל כך גבוהה, שלא היה זמן לאסוף מהם נתונים".
הכישלון של אותן הקרנות, מספרת יונת, היה אחד השלבים הקשים והמתסכלים במחקר. "תאר לעצמך שאספנו גבישים במשך 6 שנים, רק כדי לראות אותם דועכים בחצי שנייה. הנחתנו הייתה שההרס נגרם כתוצאה מפגיעת הקרניים בקשרים בין האטומים במבנה המולקולה. כאשר קשר נפרם יוצאים ממנו חלקים קטנים ובלתי מאוזנים שרצים ופוגעים בקשרים אחרים. במצב כזה יש לא רק דעיכה מקומית אלא שרשרת של דעיכות. אז אמרנו לעצמנו – 'אם לא ניתן למנוע את הפגיעה הראשונה אז לפחות ננסה להקטין את אפקט השרשרת'".
כדי להגביל את תנועתם של אותם חלקים קטנים ובלתי מאוזנים (רדיקלים חופשיים) ולמנוע שרשרת של דעיכות, החליטה יונת לקרר את הגבישים לטמפרטורה של מינוס 180 עד מינוס 190 מעלות צלסיוס. "זה התגלה כרעיון טוב אבל קשה לביצוע. לימים נודע לי שמדענים אחרים ניסו זאת בעבר ונכשלו. הבעיה היא שבגבישים ביולוגיים יש מים, וכאשר מקפיאים אותם המים קופאים והופכים לסכינים שחותכים את החומר הביולוגי".
יכולתה של פרופ' יונת להתגבר על המכשול הזה ולקרר גבישים זעירים של ריבוזום לטמפרטורות נמוכות מאוד – סיפקה פריצת הדרך משמעותית ביותר בתחום הקריסטלוגרפיה של מולקולות. "כשהתחלתי לעבוד, מספר המבנים הביולוגיים שהיו יודעים למדע עמד על 200 ומשהו, כאשר כל 5-4 שנים היה מתווסף גביש נוסף לרשימה. מרגע שהכנסנו את שיטת הקירור החדשה ועד היום, גדל מספר המבנים המפוענחים ל-45 אלף". כדי לגבש את השיטה המהפכנית הזו, נזקקו יונת ועמיתיה לתושייה רבה, למזל ולקצת שמן מכונות.
עדה יונת עם תלמידי המחקר במעבדתה (צילום: רויטרס)
מהמוסך למעבדה
"מצאנו שאם עובדים בנפחים מינימליים ומקררים את הגביש בבת אחת לאחר השרייתו בתמיסה כימית, ניתן למנוע את הפיכת המים שבמולקולה לקרח. אך בשניות המעטות שלקח להעביר את הגבישים מהתמיסה למתקן הקריסטלוגרפיה, המים היו מתאדים והוא היה מתייבש ונהרס". היה צורך במעטפת שתגן על הגבישים מפני התייבשות.
את הרעיון למעטפת כזו הביא מדען מארה"ב שביקר במעבדה וסיפר על טיפ שנתן לו סטודנט שעבד פעם במוסך. "המדען הזה עבד פעם עם גבישים של מולקולה נפיצה, והתמודד בדיוק עם אותה בעיה – איך למנוע את התאדות המים בחשיפה לחמצן. סטודנט במעבדה שעבד פעם במוסך הציע לו להשתמש בשמן הילוכים כחומר בידוד שמונע התאדות, משהו שהוא היה עושה במוסך כל הזמן. מסתבר שזה עובד".
שיטת השמן הצליחה אבל לא הייתה יעילה. "לך תשכנע גביש שחי במים כל ימי חייו לטבול את עצמו בשמן מכונות", צוחקת יונת. "אחוז ההצלחה היה נמוך ולא הצלחנו לייצר מספיק גבישים. לבסוף הצלחנו לייצר חומרים צמיגיים שהם לא שמנים אבל עדיין מונעים מהמים להתנדף. גבישים בגדלים קטנטנים שהיו דועכים לפני המדידה היו יציבים עכשיו וניתן היה להקרין עליהם".
מרגע שהתאפשרה הקפאת הגבישים, שמנעה את דעיכתם בחשיפה לקרני רנטגן, קצרה הייתה הדרך לפענוח מבנה הריבוזום. הנתונים שהוציאה פרופ' יונת ממעבדתה במכון ויצמן, שימשו מסד עליו נבנו מחקרים רבים, בין היתר גם מחקריהם של המדענים שיחלקו איתה את פרס הנובל - תומס שטייץ מאוניברסיטת ייל ווונקטרמן רמאקרישנן (Venkatraman Ramakrishnan) מאוניברסיטת קיימברידג'.
על יחסי העבודה בין שלושת המדענים, וחלקו של כל אחד במה שכינתה ועדת פרס נובל "הבנת האופן שבו נבנה התא החי", סירבה יונת להרחיב את הדיבור. "אני יכולה לתת לך את הטלפונים שלהם ותשאל אותם. אני לא רוצה לגנות ובטח שלא לשבח".
ביום הזכייה התרוצצו שמועות על יחסים מתוחים בין שלושת הזוכים בפרס הנכסף, והיו שהזכירו את משולש היחסים המתוח בין ווטסון וקריק לחוקרת הבריטית רוזלינד פרנקלין, שהייתה הראשונה לייצר צילומים של מולקולת הדנ"א. יש הטוענים כי ווטסון וקריק לקחו מפרנקלין ללא רשות את אותם צילומים ובכך גזלו ממנה את ההישג של פענוח מבנה הדנ"א.
האם חששת בשלב מסיום שתהפכי לרוזלינד פרנקלין של הריבוזום?
"כל מדען חושש ממדענים אחרים שינסו לעקוף אותו ולקחת קרדיט על הישגיו. בז'רגון הפנימי של מדענים יש אפילו ביטוי לזה – to Skoop Someone. אבל אני לא יכולה להגיד שישבתי כל הזמן ופחדתי. ידעתי שלוטשים עיניים אבל הכיף שלי היה מהמדע עצמו".
בגיל 70 ועם פרס נובל בכיס, יכולה הייתה עדה יונת לכאורה להשקיף אחורה בסיפוק על השנים הארוכות שבהן התמודדה מדי יום עם בעיה חדשה שהציבו בפניה גבישי הריבוזום הסוררים. אך האישה הפעלתנית הזו מוסיפה להגיע מדי יום למעבדה ולהתמודד עם הבעיות האינסופיות שמציגה המולקולה הקטנטנה.
"יש עוד שאלות רבות שאנו מנסים לענות עליהן. אנחנו לא מבינים עדיין איך החלבון יוצא מהריבוזום ומתקפל בדיוק בצורה הנכונה כדי למלא את תפקודו. יש כאלה שחושבים שהוא מתקפל בתוך הריבוזום, אנחנו עדיין לא יודעים. גם לא ברור לנו איך נוצר הריבוזום הראשון. אני מאמינה שהיה ריבוזום לפני שהיה דנ"א, כך שהופעת הריבוזום בעולם היא אחד השלבים החשובים ביותר בהיווצרות החיים, אופן התהוותו הוא סוגיה קיומית ממש".
אם היית צריכה להמליץ היום למדען צעיר על כיוון מחקר, על מה היית ממליצה?
"ישנן הרבה שאלות שאין להן תשובה עדיין: איך חומרים עוברים אל התא? איך תאים מתקשרים ביניהם? איך עובד המוח? איך ריבוזום יודע להתחיל לעבוד וליצור חלבונים? אבל העצה הכי אמיתית שאני יכולה לתת היא שאם יש לחוקר צעיר שאלה שבאמת מסקרנת אותו, שילך אחרי הסקרנות שלו ואחרי התקווה להבין משהו חדש. אחרת אין מה ללכת למדע. לא הולכים בגלל מעמד או כסף. מדען חוקר כדי למצוא תשובה לשאלה שבאמת מטרידה אותו".
