מקפלים חלבונים: על מה זכו בנובל בכימיה?

מסביר פרופסור אמנון הורוויץ מהמחלקה לביולוגיה מבנית במכון ויצמן. "העבודה היא עבודה חישובית תיאורטית", הוא אומר ומוסיף: "המוטיבציה שלה בתחילת הדרך הייתה לנסות להבין כיצד חלבונים מתקפלים".

עוד בידען:

הנה הוא כאן סוף סוף! ה"חלקיק האלוהי" – הסבר פופולארי על בוזון היגס

מצב ההשכלה הגבוהה ממשיך להתדרדר – מספר אנשי הסגל קטן מב-1973

לפענח את האטומים באמצעות מחשב

כימאים בכל רחבי העולם מתכננים ומבצעים ניסויים בעזרת המחשבים שלהם מדי יום ביומו. בזכות הסיוע של השיטות שפיתחו בשנות השבעים החוקרים מרטין קרפלוס, מייקל לויט ואריה ורשל, הם מצליחים לבחון כל שלב ושלב בתהליכים כימיים מורכבים הסמויים מהעין הבלתי מזוינת.

דוגמה מעשית: הפוטוסינתזה - התגובה הכימית המתרחשת בעלים ירוקים ממלאת את האטמוספירה בחמצן והיא אחת מהדרישות המוקדמות לקיום חיים בכדור הארץ. אולם, התגובה מעניינת גם מבחינה סביבתית. אם נצליח לחקות את מנגנון הפוטוסינתזה נוכל לפתח תאים סולאריים יעילים יותר. כאשר מבקעים מולקולה של מים נוצר חמצן, אך יחד עם זאת נוצר גם מימן שיכול לשמש להנעת רכבים. כך שיש סיבה טובה מאוד ליזום מיזם שכזה. אם תצליח בו, אתה בעצם תוכל לתרום לפתרון בעיית אפקט גזי החממה.

לשם כך יהיה צריך תמונה תלת מימדית של החלבונים שאחראים לפוטוסינתזה. אפשר כבר למצוא תמונות כאלה ברשת ויראו בהן בברור היכן ממוקמים האטומים והיונים השונים יחסית אחד לשני, אולם התמונה שנמצא לא תגיד לנו דבר וחצי דבר באשר לתפקידיהם של מרכיבים אלו. זו השאלה שצריך לפתור באופן מחקרי. וכאן הפיתוח שזכה בנובל בא לעזרת החוקרים מאחר שכמעט ובלתי אפשרי למפות את פרטי הפרטים של תהליך מורכב זה בעזרת שיטות כימיה רגילות וצריך לעשות את זה באופן ממוחשב.  

בעזרת סוג זה של תוכנה כמו של השלושה, אפשר לחשב מספר מסלולי תגובה מתקבלים על הדעת. פעולה זו מכונה הדמיה (sim¬ulation) או מידול (modeling). בדרך זו אפשר לקבל מושג באשר לתפקידים המוגדרים שמבצעים האטומים השונים בשלבים השונים של התגובה הכימית. וכאשר יש בידי חוקר מסלול התגובה הסביר הממוחשב, קל יותר לבצע ניסויים מעשיים שיוכלו לאשש או להפריך את תוצאות החישוב. תוצאות ניסויים מעשיים אלו, בתורן, יוכלו להצמיח רמזים חדשים שיובילו להדמיות טובות יותר - התיאוריה והמעשה מפרים ומקדמים זה את זה. כתוצאה מכך, כימאים מקדישים היום הרבה יותר זמן מול מסך המחשב שלהם מאשר במבחנות הניסויים. בשנות השבעים משמעותה של מגבלה זו הייתה כי מדענים יוכלו לבצע חישובים על מולקולות קטנות בלבד.

הדמייה

ומה היה עד עכשיו?

 התוכנות הקלאסיות יכלו לחשב ולעבד מולקולות כימיות גדולות. הן יכלו להציג מולקולות רק במצבן הנייח והדומם, אולם יחד עם זאת הם סיפקו לכימאים ייצוג די טוב באשר למיקומם של האטומים השונים שבמולקולות. אולם, תוכנות אלו לא אפשרו לדמות תגובות כימיות. הפיזיקה הקלאסית לא מצליחה להתמודד עם מצבים שכאלו, ומכאן מגבלתה העיקרית.

חישובים אלו מחייבים שימוש בכוח מחשוב עצום. המחשב נדרש לעבד את מצבו של כל אלקטרון ואלקטרון וכל גרעין הנמצא באטומי המולקולה. מצב זה יכול להיות מושווה למספר הפיקסלים בתמונה דיגיטלית. כמות גדולה של פיקסלים תספק לך רזולוציה גבוהה, אך יחד עם זאת היא תחייב אותך להשתמש במשאבי מחשוב גדולים יותר.

סט של חרוזים

"החלבונים מורכבים מחומצות אמיניות, ממשיך הורווויץ, "יש עשרים חומצות אמיניות בטבע וניתן לחשוב על חלבון בתור סידרה של חרוזים על חוט כשכל חרוז הוא חומצה אמינית. החרוזים באים ב-20 'צבעים' שונים, והנקודה החשובה הוא שהסדר של החרוזים קובע את המבנה. ברגע שקבעת סדר מסויים החוט מתקפל ונוצר מבנה ייחודי החשוב לפעילות של החלבון. חלבונים כדוגמת המוגלובין, אינסולין (שדואג לרמת הסוכר בגוף) – לכל אחד יש את המבנה הייחודי שלו שנקבע על ידי הסדר של ה'חרוזים' – החומצות האמיניות".  שינויים שנעשים באותם חרוזים בצבעים שונים, הם שינוי של החלבון.

"מדובר במין כתב חידה שהטבע פותר כל הזמן יום-יום שעה-שעה: בהינתן הסדר הנכון, הטבע יודע מה צריך להיות המבנה והחלבון מתקפל למבנה הנכון", הוא מסביר. החידוש בגילוי שזיכה את המדענים בפרס נובל - הוא הגשמת המטרה של המדענים, לאורך השנים - לבצע את בעזרת מחשב את הניבוי הזה, שהטבע יודע לעשות בעצמו.

הורווויץ ממשיך ומסביר ש"הזוכים בנובל פיתחו כלים שמאפשרים לחקות את התהליך של הקיפול במחשב". עם זאת הוא אומר כי "הבעיה עדיין לא פתורה עד היום, אבל הכלים עצמם הפכו שימושיים עבור בעיות אחרות יותר 'קטנות'. למשל כאשר פותרים מבנה של חלבון בעזרת קריסטלוגרפיה כמו שעדה יונת עשתה, אז המבנה שמתקבל לא לגמרי נכון, צריך לתקן אותו באמצעות הכלים החישוביים ששלושה הללו פיתחו. נניח - אם רוצים להבין איך תרופה נקשרת לקולטן בצורה חישובית משתמשים בכלים הללו".

פרופסור קובי לוי, מדען בפקולטה לכימיה במחלקה לביולוגיה מבנית במכון ויצמן הוסיף כי "מדובר בפיתוח של שיטות חישוביות על מנת להבין מבנה ודינאמיקה של מולקולות גדולות שמורכבות מכמות גדולה של אטומים. הדבר הזה רלוונטי לחלבונים וחמוצות גרעין שמורכבות מהרבה אטומים ויש שאלה כיצד הן רוכשות מבנה מאוד מסודר ומוגדר. התהליכים האלה לוקחים הרבה זמן והמטרה היא להבין איך זה קורה- כשכלים חישוביים יכולים לעזור פה מאוד. לפני כ- 30 שנה הזוכים הצליחו לתרגם את הבעיה הזו לבעיה פיזיקלית באמצעות משוואות שכוללות אנרגיות בין אטומים ומתוך זה אפשר ללמוד איך מולקלות מורכבות. הם סללו את הדרך להבין את המבנה והדינמיקה של מולקלות ביולוגיות בכלים חישוביים".

לוי מסביר כי "אם אנחנו מבינים איך מולקלות עובדות זה מעולה, אנחנו יודעים את הביולוגיה יותר טוב ואפשר לשלוט בה ואם יש תהליך לא רצוי אפשר להאטאותו על ידי תרופות או מולקלות אחרות. אפשר גם לעשות בזה שימוש בביו-טכנולוגיה". כלומר, הגילוי מייעל מאוד את הפיתוח של תרופות, וממקד את המפתחים בצורות מסוימות. יש גם השלכה למחלות - אם אחת מחומצות האמינו בחלבון מוחלפת באחרת, החלבון לא מתקפל נכון ואז נגרמות מחלות כתוצאה מאי תפקודו.  

הדמיה של דינמיקת מולקלות חלבון שלוויט יצר כבר ב-1979:

גאווה ישראלית

לצד אריה ורשל, הישראלי לשעבר שעשה את הדוקטורט שלו במכון וייצמן, ניתן לציין גם שהשותף לפרס מייקל לויט, היה איש סגל במכון ויצמן עד תחילת שנות התשעים ועד היום הוא ממשיך כפרופסור אורח חודשים ארוכים בשנה. לדברי פרופ' הורוויץ, גם השותף השלישי לפרס, פרופ' קרפלוס היה לפחות פעם אחת בשנת שבתון במכון. "העבודה עצמה נבטה ממחקר ראשוני של ורשל ולויט בהנחייתו של פרופ' שניאור ליפסון ז"ל", הוא מגלה.

בכתבה סייעו נועם (דבול) דביר וד"ר משה נחמני