מדענית ושני מדענים זכו בנובל בכימיה על תהליכים אבולוציוניים במעבדה

שלושת הזוכים בפרס היוקרתי. פרנס ארנולד, ג'ורג' סמית וסר גרגורי ווינטר(צילום: EPA)

נהגת המונית שהמציאה חלבונים

החיים על פני כדור הארץ הם תוצאה של מיליארדי שנים של אבולציה. שני העקרונות הבסיסיים ביותר של האבולוציה הם שינוי ובחירה. שינויים גנטיים אקראיים, מוטציות, מתרחשים כל הזמן, רבים מהם מזיקים לבעל החיים או האורגניזם בו הם נמצאים, חלקם אינו מעלה ואינו מוריד, ויש גם שינויים מועילים. השינויים המועילים נבחרים על ידי הברירה הטבעית: האורגניזם בו הם נמצאים שורד ומעמיד יותר צאצאים.

פרנסיס ארנולד, תקבל מחצית מהפרס(צילום: EPA)

רתמה את העקרונות של האבולוציה לפיתוח חלבונים מלאכותיים לפי הזמנה. עקרונות השיטה של ארנולד(צילום: אתר פרס נובל)

הזוכים בפרס נובל בכימיה השנה(צילום: אתר פרס נובל)

הקשר הישראלי

העבודה המקורית של ארנולד היוותה השראה לפיתוח מגוון רחב של אנזימים, שיבצעו שלל תגובות כימיות, המשמשות היום בין היתר לכימיה אורגנית, ולתעשיה הכימית ולפיתוח תרופות.

בנוסף לפיתוח השיטה העקרונית, ארנולד תרמה גם לשכלול של טכניקות העבודה המעשיות. ראשית, היא הראתה שכדי להיעזר באבולוציה במבחנה בצורה מושכלת, צריך לדעת על איזה אזור ברצף של החלבון להפעיל את תהליך הברירה. לשם כך, נחוץ ידע מפורט על מנגנון פעילותו של החלבון. בנוסף, היא פיתחה עם וויליאם סטמר (Stemmer) שיטה יעילה ליצירת ספריות DNA בעלות מוטציות שמובילות לשיפור הפעילות, שיטה שהם כינו "ערבוב DNA" (או DNA shuffling). השיטה מבוססת על חיתוך אקראי וחיבור מחדש של חלקי DNA של אותו חלבון מאורגניזמים שונים, מה שמאפשר לנסות צירופים שונים של DNA שכולם מובילים בסופו של דבר לאותו פעילות.

בחירת פעילות משופרת של אנזים יכולה להיעשות בעזרת יכולת ההישרדות של תא בתנאים מסוימים, או בעזרת תכונות אופטיות של החלבון. פרופ' דן תופיק ממכון ויצמן למדע הראה שאפשר לבצע אבולוציה במבחנה של אנזימים גם בלי קריטריון ברירה בתוך תא חי ועבודתו מצוטטת בהסבר המדעי לפרס שפרסמה ועדת פרס נובל.

אחד השימושים לשיטת האבולוציה במבחנה הוא יצירת קשרים כימיים שלא קיימים כלל בטבע. בעולם החי, הקשרים הכימיים הנפוצים ביותר הם בין אטומי פחמן, מימן, חנקן וחמצן. קשרי פחמן-סיליקון, למשל, אינם קיימים. לעומת זאת, הנדסה כימית מודרנית משתמשת בקשרי פחמן-סיליקון באופן נרחב, בין היתר מכיוון שחלק נכבד מתעשיית האלקטרוניקה מבוסס על שבבי סיליקון (צורן). ארנולד ועמיתיה בחרו גרסה מסוימת של החלבון ציטוכרום C, ובעזרת אבולוציה במבחנה הצליחו לגרום לו לזרז יצירת קשרים בין פחמן לסיליקון בצורה טובה פי 40 מהחלבון המקורי, ופי 15 מהזרז התעשייתי (שאינו מבוסס על אנזים) המשמש לזירוז אותה תגובה ממש.

למרות שאבולוציה במבחנה החלה את דרכה במעבדות המחקר, כיום השיטה נפוצה בשלל תהליכים תעשיתיים, הכוללים ייצור דלקים ביולוגיים, סבונים ועוד. חברות רבות מחזיקות כיום צוות של מדענים שיפתח אנזימים בעלי תכונות משופרות למטרה מוגדרת. דוגמה נפוצה לכך היא פיתוח אנזימים המתמחים בפירוק שומנים המשמשים בטבליות למדיח כלים, ובאבקות ונוזלי כביסה.

תחום נוסף שהרוויח מאבולוציה בעזרת מבחנה הוא נסיונות לתכנן חלבונים בעלי פעילות מתוכננת מראש בעזרת מחשב. המגבלות של השיטות החישוביות מוכרות לעוסקים בתחום, וכיום רבים משלבים אבולוציה בעזרת מבחנה לתכנון בעזרת מחשב. אחד המדענים שמשתמשים בשיטה זו הוא פרופ' שראל פליישמן ממכון ויצמן למדע. באחת מעבודותיו, פליישמן ועמיתיו פיתחו חלבון בעל עמידות משופרות לתנאי חום, שייתכן ויוביל לפיתוח חיסון יעיל נגד מלריה.

גיפים לייצור נוגדנים

ג'ורג' סמית העלה לראשונה את הרעיון של "תצוגת פאג'ים" במאמר בשנת 1985. סמית, שנולד בקונטיקט ב-1941, סיים לימודי תואר ראשון במכללה פרטית בקונטיקט, ולאחר מכן עבד במורה בבית ספר וכטכנאי מעבדה כדי לממן את לימודי הדוקטורט באוניברסיטת הרווארד. הוא קיבל תואר דוקטור ב-1970 ובהמשך קיבל משרת מחקר באוניברסיטת מיזורי בארצות הברית, שם הוא כיום הוא פרופסור אמריטוס (גמלאי).

פרופ' ג'ורג' סמית, לאחר שקיבל את הבשורה על הזכייה(צילום: Marjorie R. Sable)

בקטריופאג'ים, או בקיצור פאג'ים, הם נגיפים התוקפים חיידקים. לרוב הם מורכבים מחומר גנטי שעטוף בקופסה עשויה חלבונים. סמית' שיער שאפשר יהיה לגרום לפאג'ים לייצר חלבונים שונים, ולהציג אותם על פני הקופסה, כך שמדענים יוכלו להשתמש בהם לצרכים שונים. בתחילת שנות התשעים פותחו "ספריות הפאג'ים" הראשונות, שכללו נגיפים המבטאים על פני השטח שלהם מיליוני גרסאות שונות של חלבונים קצרים.

השימוש הראשון שנעשה בהם היה לחקר נוגדנים, חלבונים של מערכת החיסון הנצמדים בחוזקה לחלבונים מסוימים שנמצאים בין השאר על הצד החיצוני של חיידקים ונגיפים. החוקרים בדקו לאילו חלבונים נקשר נוגדן מסוים, ומה קובע עד כמה חזק הוא ייקשר. היות שהם ידעו בדיוק את הרצף הגנטי של החלבון שאותו מבטא כל פאג', הם יכלו לדעת אילו חומצות אמינו ברצף החלבון חשובות לקשירה. זה צעד חשוב בדרך לפיתוח נוגדנים המשמשים ברפואה.

וינטר, פרופסור באוניברסיטת קיימברידג' הבריטית (יליד 1951), לקח את שיטת תצוגת הפאג'ים צעד גדול קדימה, כאשר ב-1990 הצליח לגרום לפאג' לבטא נוגדן פעיל, שנקשר לאנזים של תרנגולת אך לא לאותו אנזים שנלקח מאדם או מתרנגול הודו. וינטר ועמיתיו נעזרו בשיטות אבולוציוניות כדי לבודד את הפאג'ים שהציגו את הנוגדנים הספציפיים ביותר, שנקשרו בצורה החזקה ביותר: הם העבירו אותם כמה סיבובים של קשירה ושטיפה, כך שכל נוגדן שלא היה מחובר בחוזקה לחלבון התרנגולת סולק מהדגימה.

סר גרגורי ווינטר(צילום: EPA)

תצוגת פאג'ים מאפשרת היום לייצר במעבדה נוגדנים ספציפיים מאוד, שנקשרים בדיוק לחלבון שאנו רוצים. באמצעות גרימת שינויים אקראיים ברצף החלבוני של הנוגדן, ואז בדיקה ובחירה של הנוגדנים בעלי יכולת הקשירה הטובה ביותר, אפשר לייצר בקלות יחסית נוגדנים ספציפיים לרעלנים מסוגים שונים. השיטה שימשה לייצור נוגדנים לרעלן של חיידק הטטנוס, וגם נוגדנים שתוקפים את נגיף HIV, הגורם למחלת האיידס.

שימוש בתצוגת פאג'ים לבחירת החלבונים שאנו מעוניינים בהם(צילום: EPA)

פרס שלישי

בשנה שעברה הוענק הפרס בכימיה לז'ק דבושה (Dubochet) מאוניברסיטת לוזן בשוויץ, יואכים פרנק (Frank) מאוניברסיטת קולומביה בניו יורק ולריצ'רד הנדרסון (Henderson) מאוניברסיטת קיימברידג' באנגליה על פיתוח שיטות מיקרוסקופיות לקביעת מבנה תלת מימדי של מולקולות ביולוגיות כמו חלבונים. הזוכים פיתחו שיטה לדימות (imaging) של מולקולות אלו על ידי הקפאה מהירה ושימוש במיקרוסקופ אלקטרונים לצפות במולוקולות ברזולוציה אטומית.

כמו בכל שנה, הפרס בכימיה הוא השלישי בסדר הכרזת הזוכים. שלשום הודיעה הוועדה כי הפרס ברפואה יוענק לג'יימס אליסון מארה"ב וטסוקו הונג'ו מיפן על גילויים שהובילו לפיתוח תרופות חדשות נגד סרטן.

אתמול הוכרז כי פרס נובל בפיזיקה יוענק לשלושה מדענים על פריצות דרך בתחום הלייזרים: מחצית הפרס תוענק לארתור אשקין מארצות הברית שפיתח מלקחיים אופטיים המאפשרים לבודד ולחקור תאים ומולקולות, והמחצית השנייה לז'ראר מורו מצרפת ולדונה סטריקלנד מקנדה, שפיתחו שיטה לייצר הבזקי לייזר קצרים מאוד (כמה מיליוניות של מיליארדיות השנייה) וחזקים מאוד, בעלי שימושים במדע וברפואה. סטריקלנד היא האשה הראשונה שזוכה בפרס נובל בפיזיקה אחרי 55 שנים, והשלישית בהיסטוריה הזוכה בפרס הזה.

הפרסים עצמם מוענקים בכל שנה ב-10 בדצמבר, יום השנה למותו של מייסד קרן הפרס, אלפרד נובל. סכום הפרס הוא תשעה מיליון קרונה שבדי, קצת יותר ממיליון דולר אמריקאי בכל תחום.