האלגוריתם ש"יתרגם" בין עכברי מעבדה לבני אדם

בטכניון פותח אלגוריתם, הנשען על Big Data ועל מערכת מחשב לומדת לחיזוי של תוצאות ניסוי בבני אדם על סמך תוצאות ביניים של ניסויים שנעשו בעכברים. המערכת עשויה לצמצם בעתיד את מספר הניסויים בעכברים. את המערכת פיתחו חוקרים מקבוצת המחקר בראשות פרופ'-משנה שי שן-אור מהפקולטה לרפואה ע"ש רפפורט בטכניון עם חוקרים מאוניברסיטת סטנפורד. את המחקר הובילה הדוקטורנטית רחלי נורמנד. כך פורסם השבוע במאמר בכתב העת Nature Methods.

בתרשימים : משמאל, המצב כיום: הסקת מסקנות ישירה מניסויים בעכברים, בלי התייחסות להבדלים בין המינים. מימין: אלגוריתם FIT לומד, מתוך מאות ניסויים קודמים בבני אדם ועכברים, את היחס בין רמות הביטוי של הגנים בשני המינים ומאפשר הסקת מסקנות יותר מושכלת בכל ניסוי חדש בעכבר(צילום: דוברות הטכניון)

בטכניון הסבירו כי השימוש בעכברי מעבדה למחקר בסיסי ופרה-קליני חיוני לקידום הרפואה ולפיתוח תרופות וטיפולים חדשים. לפיכך הוא רווח מאוד במעבדות מחקר בארץ ובעולם. מחקרים בעכברי-מודל הכרחיים בניסויים שאי אפשר לערוך בבני אדם בשל שיקולים אתיים - לדוגמה, בחקר מחלות ותהליכים פיזיולוגיים במוח, בטחול ובלב ובבדיקת יעילותם של טיפולים חדשים במצבי חולי.

אולם, למרות השימוש השכיח בעכברי מעבדה, ידוע כיום שאי אפשר לגזור מסקנות ישירות מהניסוי בעכברים להבנת השפעת הטיפול על האדם. זאת, בשל ההבדלים הרבים בין שני המינים בפיזיולוגיה, בגנטיקה, בתוחלת החיים ובסביבת המחיה. כלומר, תופעות רבות "אובדות בתרגום" במעבר מעכבר לאדם, ורבות מהתרופות הפועלות על עכברי מעבדה נכשלות כשהן נבדקות על בני אדם. הכלי שפותח בטכניון מנבא את הרלוונטיות של תוצאות הניסויים המקדימים בעכברים לפיזיולוגיה של האדם, ולכן עשוי להאיץ פיתוח תרופות חדשות ולהפחית באופן דרמטי את עלויות הפיתוח.

פרופ'-משנה שי שן-אור והדוקטורנטית רחלי נורמנד(צילום: דוברות הטכניון)

אחת ההתפתחויות שאפשרו את פריצת הדרך הנוכחית היא נורמה חדשה יחסית: העלאה לאינטרנט של הנתונים הגולמיים של ניסויים מדעיים. שינוי זה, שמקורו בפרויקט הגנום האנושי, הוביל לכך שכיום קיימות מדידות של יותר מ-2 מיליון דוגמאות. רובן נאספו מרקמות של בני אדם חולים ומרקמות חולות של חיות-מודל. בכל דוגמה כזו נמדדה רמת הביטוי של ה-mRNA - רכיב מרכזי בייצור חלבונים - של עשרות אלפי גנים בגנום.

"זאת כמות אדירה של Big Data - מידע עצום שנאגר ברשת ובדרך כלל אינו משמש מעבר למחקר שבו הוא נוצר", מסביר פרופ'-משנה שן-אור. "הנחת היסוד שלנו היא שבנתונים אלה גלומים אוצרות חבויים הניתנים לשליפה באמצעות חשיבה יצירתית ופיתוחים אלגוריתמיים. במחקר הנוכחי החלטנו לרתום את המידע הזה לאתגר של תרגום ממצאים בחיות מודל לתובנות רלוונטיות בבני אדם. במילים אחרות, המחקר הזה נועד לגשר על 'פער המינים' שנובע מההבדלים בין האדם לחיות מודל".

פרופ'-משנה שי שן-אור(צילום: דוברות הטכניון)

פרופ'-משנה שן-אור, רחלי נורמנד ועמיתיהם פיתחו אלגוריתם המבצע "תרגום" חכם יותר של ניסויים שנעשו בעכברים ומאפשר להסיק מהם את ההשלכות על הפיזיולוגיה האנושית. המערכת קרויה FIT, ראשי תיבות של Found In Translation (משחק מילים על Lost In Translation). באמצעות אותו Big Data - מידע רב שנצבר בניסויים קודמים והועלה לרשת - לומדת המערכת את היחס בין ביטוי גנים בעכברים לבין הביטוי שלהם במצב המקביל בבני אדם. וכך, בהינתן ניסוי חדש בעכברים כגון טיפול תרופתי חדש, המערכת מזהה עבור כל גן אם המידע שנאסף מניסויים קודמים מועיל לניסוי החדש. במקרה שהמידע רלוונטי, המערכת מתקנת את התוצאה שנמדדה בניסוי החדש ומאפשרת לחוקרים לפרש את ממצאי הניסוי בעכבר באופן הרלוונטי לבני אדם.

בטכניון אמרו כי החוקרים בדקו את ביצועי FIT על 170 ניסויים שונים בעכברים והראו שב-88% מהמקרים בהם FIT נמצא רלוונטי לניסוי החדש בעכבר, המערכת אכן מנבאת נכונה את ביטוי הגנים במצבי החולי המקבילים בבני אדם. מדובר בשיפור של עד 50% בהסקת המסקנות מניסוי העכבר לבני אדם. בנוסף, החוקרים בדקו באופן ניסיוני חיזוי של FIT מתוצאות ניסוי בעכבר הממדל את מחלת המעי קרוהן. FIT חזה כי הגן ILF3 צפוי להתבטא בבני אדם למרות העובדה שאינו מתבטא בעכברים. בניסוי אימות (ולידציה) הראו החוקרים שהתוצר החלבוני של הגן ILF3 אכן מתבטא בדגימות מעי של חולי קרוהן – תוצאה שלא הייתה ידועה עד כה ולא הייתה מתגלה ללא השימוש במערכת הלומדת. "תהליך זה לא רק משפר את הדיוק המחקרי", מסכם פרופ'-משנה שי שן-אור, "אלא גם מונע טעויות פרשניות ומקצר את תהליך הפיתוח של טיפולים חדשים ותרופות חדשות".

למחקר המלא:

https://www.nature.com/articles/s41592-018-0214-9