פרופ' שולמית מיכאלי היא כלת פרס ישראל בחקר מדעי החיים לשנת תשפ"ו. הפרס הוענק לה ביום העצמאות ה-78 למדינת ישראל, לכבוד תרומתה לחקר ה-RNA של מחוללי מחלות זיהומיות. "זה מאוד מרגש", אמרה מיכאלי בריאיון לאתר מכון דוידסון.
מיכאלי, פרופסור למיקרוביולוגיה באוניברסיטת בר אילן, היא חלוצה בחקר ה-RNA של טפילים. מחקריה מתמקדים בעיקר בטפילים שמחוללים מחלות קשות, כגון מחלת שושנת יריחו שנגרמת על ידי טפיל הלישמניה. מיכאלי חוקרת כבר שנים רבות את מנגנוני ההדבקה של הטפילים ומנסה להבין את השפה שלהם, בתקווה למצוא טיפול יעיל.
עוד כתבות באתר מכון דוידסון לחינוך מדעי:
מי צריך שיני בינה?
מדע בשירים עבריים – חידון מיוחד ליום העצמאות
לקטוף את הפירות של החדשנות הישראלית
הילדה שרצתה להיות מארי קירי
מיכאלי (70), גדלה בגבעתיים, ובשנת 2022 זכתה להוקרה מיוחדת על הישגיה כשנכללה ברשימת מאה הנשים המובילות שצמחו בגבעתיים, כחלק מחגיגות המאה לייסוד העיר. "אני באה ממשפחה למדנית, במקור משפחה של רבנים ודיינים, אבל בביולוגיה – מדעי החיים – לא היה לי מישהו שיוביל אותי לשם. אני נמשכתי לזה באופן אישי, זה סקרן אותי", היא מספרת. "בתיכון למדתי במגמה הביולוגית, והיה אך טבעי שאמשיך לביולוגיה, למדעי החיים".
אביה היה ממייסדי חיל ההנדסה, והקים את יחידת הציוד המכני הכבד בצה"ל. "נמשכתי למדע מגיל מאוד מאוד צעיר", סיפרה מיכאלי לאתר מכון דוידסון. "חלמתי להיות מארי קירי, שתהיה לי מעבדה ליד הבית, ושאני אקום באמצע הלילה להסתכל על הניסויים שלי".
את התואר הראשון שלה סיימה מיכאלי בהצטיינות באוניברסיטת תל אביב. "תמיד נמשכתי למדעי החיים, עם ממשק לכימיה", הוסיפה. "הייתי בין הראשונים שעשו מסלול ישיר לדוקטורט באוניברסיטת תל אביב". במהלך הדוקטורט היא חקרה פעילות של גֵנים אצל חיידקים, ובסיומו ביקשה לחקור יצורים מורכבים יותר מחיידקים.
"בדיוק אז התחיל להתפתח תחום הביולוגיה המולקולרית, ואיתו חקר מחלות שעד אז המדע והרפואה די הזניחו, אבל משפיעות על מיליוני אנשים". היצור שמצאה היה טפיל חד-תאי. "זאת הייתה מערכת ממש אידיאלית בשבילי", אמרה, "כי גם התוודעתי לעולם הטפילי וגם זו מחלה זיהומית משמעותית".
מיכאלי עשתה פוסט-דוקטורט באוניברסיטת סן פרנסיסקו, ובמהלכו התוודעה לתחום חקר ה-RNA – מולקולות שמעורבות בתהליכים תוך תאיים רבים, ובעיקר בתיווך ההוראות המוצפנות בחומר התורשתי – ה-DNA – ובהבאתן לידי ביטוי בדמות חלבונים שהתא מייצר. בתוך כך היא הייתה שותפה לגילוי תהליך בשם שחבור בהצלבה (Trans splicing), שבו מולקולות RNA של טפיל נחתכות ומחוברות מחדש כדי שיוכלו לייצר חלבונים מסוימים.
בשנת 1990 קיבלה מיכאלי מעבדה משלה במכון ויצמן למדע. תחום ה-RNA הטפילי, לדבריה, "לא היה אז נושא חם במיוחד, ולא הבינו את החשיבות שלו. חשבו שמה שהכי חשוב זה ה-DNA, כי זה החומר התורשתי עצמו, והחלבונים שעושים את העבודה בפועל. ה-RNA נתפס רק כמתווך. אבל אני הבנתי שזה חשוב, ודבקתי בזה כל חיי המקצועיים".
5 צפייה בגלריה
שינוי אחד קטן יכול לשנות את כל מבנה הריבוזום של הטפיל. טפיל הלישמניה עובר שינויים במהלך מחזור חייו, כשהוא עובר מזבוב החול ליונק
(איור: Rajan, K. S. et al. Cell Rep (2024))
להתרגל מחדש
ב-1998 החליטה מיכאלי לעבור לאוניברסיטת בר אילן. "התחלתי את חיי מחדש, ולשמחתי הרבה הצלחתי מאוד", סיפרה. למרות המעבר, היא שמרה על קשר חם עם עמיתיה ממכון ויצמן, וגם כיום היא משתפת פעולה עם חוקרים מהמכון ברחובות. בין השאר, במחקר שפרסמה לאחרונה עם המדענית כלת פרס נובל עדה יונת ממכון ויצמן, שפענחה את מבנה הריבוזום – מפעל החלבונים של התא – הן גילו שהריבוזום של טפיל הלישמניה מתאים את עצמו לשינויים בסביבה שבה הטפיל חי.
הטפיל צריך לעבור מהמעיים של נקבת זבוב החול לדם של היונק שהיא עקצה. המעבר הזה כרוך בין השאר בשינוי משמעותי בטמפרטורת הסביבה: מ-27 מעלות צלזיוס בקירוב במעי הזבוב לכ-37 מעלות בגוף היונק. כדי להסתגל לסביבה החדשה הטפיל חייב להשתנות, ולשם כך נוצרים בריבוזומים שלו שינויים כימיים ייחודיים. במחקרן הראו מיכאלי ויונת ששינוי אחד כזה יכול לשנות את כל מבנה הריבוזום, ולכן את מגוון החלבונים שהוא מסוגל לייצר. "היינו בין הראשונים שהראו שההתאמות הללו משתנות במעבר בין שתי צורות החיים, וזה מה שמאפשר לריבוזומים של הטפיל לתפקד בטמפרטורות כל כך שונות", אומרת מיכאלי.
מיכאלי גם גילתה מנגנון ייחודי שבו מולקולות RNA שנמצאות בתוך גרעין התא של טפילי טריפנוזומה, מחוללי מחלת השינה, וטפילי לישמניה, מנוטרלות (מושתקות). המנגנון, שקרוי RNAi, קיצור של RNA interference או "הפרעת RNA", קשור לסוג ספציפי של מולקולות RNA קטנות. המולקולות הללו מתחברות למולקולת ה-RNA שליח, שנושאת אל הריבוזום את ההוראות המקודדות ב-DNA לייצור חלבונים, ומונעות מהריבוזום לבנות חלבונים מסוימים כשאין בהם צורך. לדבריה, "במהלך הקריירה שלי הייתי בין הראשונים שטענו ש-RNAi נמצא לא רק בחלל התא אלא גם בגרעין התא עצמו, וקראנו לו snoRNAi" – כלומר RNAi קטן שנמצא בגרעינון, מבנה הקיים בגרעין התא.
לאחרונה גילתה מיכאלי גם מנגנון תגובה ייחודי למצבי מצוקה, שמבוסס על התהליך הזה: הטפיל מסוגל להרוג את עצמו כשהסביבה לא מתאימה לו. הוא עושה את זה על ידי הפסקת הייצור של מולקולות RNA שליח, שמעבירות את ההוראות לייצור החלבונים הנחוצים לתפקוד הטפיל. לשם כך הטפיל עוצר את מנגנון החיתוך והחיבור מחדש של ה-RNA והורג את עצמו. מיכאלי מצאה שגם תרופות מסוימות מעוררות את תהליך ההשמדה העצמית הזה, וכעת היא מנסה להבין איך הטפיל מוציא לפועל את מנגנון ההשמדה של עצמו ואילו מולקולות משתתפות בתהליך הזה.
5 צפייה בגלריה
המולקולה שמיכאלי ועמיתיה גילו מעבירה את הטפיל למצב רדום. אילוסטרציה של טפיל טריפנוזומה בדם
(איור: Kateryna Kon/Shutterstock)
לדבר בשפת הטפילים
מיכאלי גילתה לאחרונה סוג של מולקולת RNA ארוכה (lncRNA), שקובעת מתי טפיל טריפנוזומה ישתנה לצורה שתאפשר לו להדביק בני אדם, ואף מאפשרת לטפילים לנוע יחד כקהילה. היכולת הזאת חיונית עבור הטפילים, כי עליהם לנדוד ממעי זבוב הצה-צה (Glossina) אל בלוטות הרוק שלו, ומשם הם עוברים לבני אדם בעקיצה. המחקר הראה שכשהמולקולה הזאת חסרה, הטפילים לא מצליחים לזוז יחד וזה מונע מהם להפיץ את המחלה. זה היה המחקר הראשון שהגדיר את תפקידו של RNA מהסוג הזה בתהליך ההתרבות של טפילים אלו.
עוד היא מצאה שהטפילים מעבירים זה לזה מידע באמצעות אקסוזומים, שלפוחיות זעירות של RNA וחלבונים שהטפילים מפרישים החוצה כדי להזהיר זה את זה ממצבי מצוקה. "אני מנסה להבין את השפה שלהם, ואיך הם מעבירים מסרים לטפילים אחרים", סיפרה מיכאלי. "הראינו שאם הם נמצאים במצב לא טוב, הם מפרישים אקסוזומים שאומרים לטפילים האחרים 'אל תיקחו אותנו למסע הארוך, אנחנו לא בסדר'. אני עדיין מנסה להבין מה באקסוזומים אומר את זה".
במחקר נוסף גילו מיכאלי ועמיתיה מולקולת RNA ייחודית לטפיל. "יש לנו מחקר מדהים, בשיתוף עם קבוצה מפורטוגל, שמראה שמולקולת RNA גרעינוני קטן אחת יכולה לגרום לטפיל של מחלת השינה לעצור את ההדבקה", סיפרה מיכאלי. המולקולה שהם גילו, גם היא מסוג lncRNA, מחביאה בתוכה מולקולת RNA קטנה שתפקידה הוא לעצור את פעילותן של מולקולות RNA שליח ששותפות בתהליכי התפתחות הטפיל.
כשהטפיל מדביק אדם, הוא מתרבה במהירות בתוך הדם ומחולל מחלה קשה. כדי שיוכל להשלים את מעגל חייו הוא מפסיק בשלב מסוים להתרבות, ונשאר בדמו של החולה עד שזבוב אחר עוקץ אותו ושותה את דמו הרווי בטפילים. מתברר שהמולקולה החדשה הזאת היא זאת שאחראית להעביר את הטפיל למצב הרדום. לכן, ייצור מואץ של המולקולה יכול לאלץ את הטפילים לעבור למצב רדום. במצב הזה הטפילים לא מסוגלים להתרבות וההדבקה הפעילה בגוף היונק נבלמת. "עכשיו אנחנו ממשיכים את המחקר הזה, ובקרוב נכתוב מאמר פורץ דרך בעניין הזה", היא מסכמת.
לא עוצרת לרגע
מיכאלי מספרת שבימים אלה שוקדים במעבדה שלה על פיתוח תרופה נגד לישמניה עורית (שושנת יריחו), המבוססת על ננו-חלקיק שחודר לתוך התא של הטפיל ומפוצץ אותו בתוך עשרים דקות. התרופה כבר נוסתה בהצלחה על בעלי חיים, וכעת הם פועלים עם בית החולים איכילוב להתאים את התרופה לשימוש בבני אדם. לאחר מכן יצטרכו לבדוק בניסויים קליניים על בני אדם שהתרופה בטוחה לשימוש ויעילה. אם הניסויים יעלו יפה, התרופה תועיל מאוד לאנשים שחיים באזורי התפוצה של טפיל הלישמניה – למשל חיילים שמשרתים בבקעת הירדן.
"היום, בדיעבד, אני יכולה להגיד שמכירים בתרומה ארוכת השנים שלי לפענוח המסלולים המאוד ייחודיים שבהם פועלת ביולוגיית ה-RNA אצל טפילי טריפנוזומה", אומרת מיכאלי. "למשל ההבנה שאפשר לערוך שינויים ב-RNA אחרי שהוא כבר נוצר נולדה ממחקרים על טריפנוזומות".
"אנשים שואלים אותי, 'שולה, כבר קיבלת את פרס ישראל, אולי קצת תורידי הילוך?' אבל אני לא עבדתי בשביל פרס, אלא כי אני אוהבת את המקצוע שלי. גם כשאני מלמדת סטודנטים וחוקרים צעירים, חשוב לי להנחיל בהם את האהבה למיקרוביולוגיה ול-RNA. בניתי דור שלם של חוקרי RNA בישראל שמאוד הושפעו ממני".
מיכאלי לא עוצרת, גם אחרי זכייתה בפרס. האהבה למקצוע מובילה אותה קדימה. "יש לי מענקי מחקר ומעבדה מלאה בסטודנטים, ואני כאילו רק התחלתי. והאהבה שלי למקצוע הולכת וגדלה עם השנים, כי הטכנולוגיה מאפשרת לעשות כיום דברים כל כך נפלאים שפשוט אי אפשר לעצור, זה מדהים. זו פשוט תקופה מרגשת בצורה יוצאת מן הכלל למדע".
ד"ר מעיין אילון-אשכנזי, מכון דוידסון לחינוך מדעי, הזרוע החינוכית של מכון ויצמן למדע
