מקור הכליה בבעלי חוליות עשוי להיות שונה מכפי שהיה מקובל לחשוב. במחקר שפורסם בכתב העת Science Advances נמצאו עדויות חדשות לרעיון מדעי שהוצע כבר בשנת 1888, אך לא התקבל כתפיסה מרכזית בתחום. על פי המחקר, התאים הראשונים שמהם נוצרת הכליה הראשונית אינם מגיעים רק מהרקמה העוברית שנחשבה עד היום למקור ההתפתחות שלה, אלא מאזור עוברי שממנו מתפתחים גם שרירי הגוף, הגידים, עמוד השדרה וחלקים נוספים של השלד המרכזי.
"ממצא זה אינו רק תיקון נקודתי למודל ההתפתחות האבולוציוני של הכליה. הוא משנה את האופן שבו אנו בוחנים הקשרים בין מערכות הגוף כבר בשלבים הראשונים של בניית העובר, ומראה שתהליכים שנראו נפרדים עשויים להיות קשורים זה בזה עמוק יותר מכפי שחשבנו מבחינה אבולוציונית", אמר ד"ר רם רשף מאוניברסיטת חיפה.
עובר כריש חתולי קטן־כתמים עם צביעה לגן כלייתי
(צילום: ד"ר רם רשף)
כדי להבין את חשיבות הממצא המרכזי במחקר יש לחזור לשלב מוקדם מאוד בהתפתחות העובר, הרבה לפני שהכליה מתעצבת בצורתה המוכרת. בקרב בעלי חוליות מתפתחת הכליה בשלבים: תחילה מופיעה הכליה הראשונית, באזור קדמי של העובר, בגבול שבין הראש לצוואר. בהמשך, נוצרים שלבים נוספים של מערכת הכליה עד להתפתחות הכליה הבוגרת ביונקים, בעופות ובזוחלים.
במשך עשרות שנים ההסבר המקובל היה כי התהליך מתחיל ברצועת רקמה עוברית צרה הנקראת המזודרם האמצעי, שממנה מתפתחים גם איברי הרבייה. במחקר הנוכחי ביקשו ד"ר רשף, הדוקטורנט פסקל שמידט וחוקרים ממעבדתו של ד"ר רשף, בחוג לביולוגיה אבולוציונית וסביבתית באוניברסיטת חיפה, מהטכניון, מאוניברסיטת סורבון בצרפת ומאוניברסיטת גנואה באיטליה, לבדוק מהו המקור העוברי והאבולוציוני של הכליה הראשונית, מהם המנגנונים המולקולריים שמבקרים את התפתחותה והאם התפיסה המקובלת אכן מתארת את תחילת התהליך.
עובר כריש חתולי קטן־כתמים עם צביעה לגן של עצמות
(צילום: ד"ר רם רשף)
עובר צמד הנהרות האירופי עם צביעה לגן כלייתי
(צילום: ד"ר רם רשף)
החוקרים השתמשו בגישה השוואתית וחקרו עוברים של שלושה בעלי חיים המייצגים נקודות מפתח באבולוציה של בעלי החוליות. הראשון הוא אמפיוקסוס (Branchiostoma lanceolatum), בעל חיים ימי קטן הקרוב לבעלי חוליות אך אינו חולייתן ולכן מאפשר הצצה לשלב קדום במיוחד באבולוציה של מבנה הגוף החולייתני. השני הוא צמד הנהרות האירופי (Lampetra fluviatilis), דג חסר לסתות וסנפירי צד, המייצג את אחת הקבוצות הקדומות ביותר של חולייתנים. השלישי הוא כריש חתולי קטן־כתמים (Scyliorhinus canicula), דג סחוס בעל לסתות, המייצג שלב קדום נוסף בהתפתחות בעלי החוליות.
החוקרים עקבו אחרי הביטוי של סמנים מולקולריים מוקדמים של התפתחות הכליה, בהם הגנים Pax2 ו־Lim1, ובדקו היכן בדיוק הם מופיעים בעוברים של המינים הנחקרים. לצד התצפיות ביצעו החוקרים גם ניסוי התערבותי. הם חסמו את מסלול העברת האותות של הגן Sonic hedgehog, אחד ממנגנוני הבקרה החשובים בהתפתחות עוברית, כדי לבדוק האם אותו מסלול, המעורב בהתפתחות עמוד השדרה והשלד המרכזי, משפיע גם על תחילת התפתחות הכליה. השילוב בין השוואה אבולוציונית במספר מינים מוקדמים, סימון מולקולרי ודימות מתקדם, אפשר לחוקרים לעקוב אחרי התהליך לא רק לפי צורת הרקמה, אלא גם לפי הזהות המולקולרית של התאים.
חתך רוחב בעובר כריש חתולי קטן־כתמים עם צביעות לגן של שרירים ועור (ירוק), עצמות (אדום) וכליה (כתום). צביעת תאים כללית (כחול)
(צילום: ד"ר רם רשף)
מתוצאות המחקר עולה כי בעוברי הכריש ובעוברי צמד הנהרות האירופי, התאים הראשונים שמהם נוצרת הכליה הראשונית נמצאים בתוך הסומיט, יחידה עוברית החוזרת לאורך גוף העובר ומשמשת מקור להתפתחות כמה רקמות מרכזיות, ובהן השרירים, עור הגב, גידים וחלקים מהשלד. החוקרים זיהו את האזור הזה כנפרוטום, שם מקצועי לאזור שממנו מתפתחת הכליה.
מחברי המחקר סבורים כי הסומיט אינו קשור רק להתפתחות מערכות התנועה והשלד, אלא כולל גם אזור שממנו מתחילים להתפתח תאי הכליה הראשונית. בנוסף, התגלה כי חסימת מסלול העברת האותות של הגן Sonic hedgehog, שידוע כגורם בקרה של התפתחות עצמות הציר (החוליות), פגעה גם בהתפתחות הכליה הראשונית בכריש ובצמד, אך לא באמפיוקסוס שהוא חסר חוליות. ממצא זה מעיד על קשר התפתחותי בין החוליות והכליה הראשונית.
מכאן עולה כי במהלך האבולוציה השתנו לא רק מקורות התאים שמהם מתחילה להתפתח הכליה, אלא גם מנגנוני הבקרה המכוונים את התהליך. "החשיבות של הממצא היא בכך שהוא משנה את השאלות שאנו שואלים על הדרך שבה הגוף נבנה", אמר ד"ר רשף. "אם תחילת התפתחות הכליה קשורה לאזור שממנו מתפתחים גם מרכיבים של מערכת השלד, ייתכן שהדבר יסייע בעתיד להבין טוב יותר מצבים שבהם פגמים בכליה ובעצמות מופיעים יחד. אין כאן הבטחה לטיפול רפואי, אלא הבנה עמוקה יותר של הקשרים בין מערכות הגוף כבר בשלבים הראשונים של ההתפתחות העוברית".
לדברי החוקרים אחד ההיבטים המעניינים במחקר הוא ההיבט ההיסטורי. כבר בשנת 1888 סבר יוהנס רוקרט (Johannes Rückert), חוקר גרמני שהתמחה בהתפתחות עוברית, כי מקור הכליה הראשונית בכרישים נמצא בתוך הסומיט. "כעת, באמצעות כלים מולקולריים ודימות מתקדם, המחקר החדש מספק עדויות לכך שרוקרט זיהה כבר אז תהליך חשוב שהמדע של זמנו לא היה יכול להוכיח", אמר ד"ר רשף.
