האם נגיף קורונה (Covid-19) עלול להעלות את הסיכון לסרטן הריאות? יותר משש שנים לאחר פרוץ המגפה, חוקרים ממשיכים לבדוק את ההשלכות ארוכות הטווח של הזיהום. כעת, מחקר בינלאומי חדש בהובלת האוניברסיטה העברית והמרכז הרפואי הדסה מצביע על אפשרות מדאיגה: חלבון הספייק של נגיף הקורונה עשוי לתרום להתפתחות סרטן ריאה באמצעות מנגנון ביולוגי מורכב ברקמת הריאה.
המחקר, בהובלת פרופ' אלכס גיללס-הילל מהאוניברסיטה העברית והמרכז הרפואי הדסה, יחד עם קיילי וואלאס, ד"ר הונג יו, פרופ' דייוויד גוזל וד"ר ווי לי מאוניברסיטת מרשל, פורסם בכתב העת Frontiers in Immunology. המחקר משלב בין ניתוח של נתונים רפואיים בהיקף גדול מבני אדם לבין ניסויים בעכברים ובתאי מעבדה, כדי לבדוק האם ואיך נגיף הקורונה עלול להשאיר השפעה ממושכת על הריאות.
4 צפייה בגלריה
מחקר חדש מצביע על קשר אפשרי בין COVID-19 לבין עלייה בסיכון לסרטן ריאות
(צילום: Shutterstock)
בשנים האחרונות רופאים שמו לב שחלק ממחלימי COVID-19 מפתחים פיברוזיס ריאתי אינטרסטיציאלי - מצב שבו נוצרת הצטלקות ברקמת הריאה. לפי המחקר, התופעה מופיעה בכ-25% מהחולים כשלושה חודשים אחרי ההחלמה, ובכ-14% גם שנה לאחר מכן. פיברוזיס כזה נחשב גורם סיכון ידוע לסרטן ריאה, אך עד היום לא היה ברור כיצד הזיהום בנגיף עשוי להוביל להתפתחות גידולים.
מה הקשר בין קורונה לסרטן ריאות?
"השאלה המרכזית הייתה האם הנגיף עצמו, ובמיוחד חלבון הספייק שלו, יכול ליצור תנאים שמעודדים התפתחות סרטן", אומרים החוקרים.
כדי לבדוק זאת, החוקרים ניתחו נתונים ממאגר הבריאות הבינלאומי TriNetX, הכולל רשומות רפואיות של מטופלים מרחבי העולם. במסגרת המחקר נכללו יותר מ-166 אלף נבדקים, כאשר החוקרים השוו בין מחלימי COVID-19 לבין אנשים שלא נדבקו, תוך התאמה מדויקת בין הקבוצות לפי גיל, מין ומוצא, כדי לבודד ככל האפשר את השפעת המחלה.
פרופ' אלכס גיללס-הילל צילום: David Harrisמהניתוח עלה כי מחלימי COVID-19 נמצאים בסיכון גבוה יותר לפתח סרטן ריאה. בקרב מעשנים פעילים, הסיכון עמד על 1.7% לעומת 1.4% בקבוצת הביקורת - עלייה של כ-22%. אצל מעשנים לשעבר הסיכון היה 1.5% לעומת 1.2%, ואצל לא-מעשנים 0.21% לעומת 0.18%. בכל הקבוצות נמצאה עלייה מובהקת, אך הסיכון הגבוה ביותר נרשם בקרב מעשנים.
לעומת זאת, לא נמצאה עלייה עקבית בסיכון לסוגי סרטן אחרים, כמו סרטן הפה או שלפוחית השתן - ממצא שמחזק את ההשערה שההשפעה של הנגיף ממוקדת בעיקר בריאות.
כך בדקו החוקרים את המנגנון
כדי להבין מה עומד מאחורי הקשר הזה, החוקרים עברו לניסויים במעבדה. הם השתמשו בעכברים מהונדסים כך שיישאו את הקולטן האנושי ACE2, והחדירו ישירות לקנה הנשימה שלהם את חלבון הספייק. יום לאחר מכן החלו בתהליך מבוקר שבו גרמו לעכברים לפתח סרטן ריאה באמצעות חומר כימי. החומר ניתן להם במשך שמונה שבועות, ולאחר מכן החוקרים עקבו אחריהם במשך כ-20 שבועות כדי לבדוק כמה גידולים התפתחו ועד כמה הם היו חמורים.
התוצאות היו ברורות: בעכברים שנחשפו לחלבון הספייק נמצאו גידולים ב-10 מתוך 20 אונות ריאה, לעומת גידול אחד בלבד מתוך 10 אונות בקבוצת הביקורת. בנוסף, כאשר החוקרים השביתו את האנזים TYMP, שיעור הגידולים ירד ל-18% בלבד מהאונות, לעומת כ-50% בעכברים הרגילים.
4 צפייה בגלריה
נגיפי SARS-CoV-2 נקשרים לקולטני ACE2 על תא אנושי - השלב הראשוני של הדבקה ב-COVID-19. איור תלת-ממדי
(גרפיקה: Shutterstock)
גם אופי הגידולים היה שונה: לאחר חשיפה לספייק הם היו גדולים ואגרסיביים יותר. בבדיקה פתולוגית נמצא כי הם מבטאים p40, סמן שמאפיין סרטן ריאה מסוג קשקשי - ממצא חריג יחסית למודל הניסוי שבו השתמשו החוקרים.
במקביל, נמצא כי חלבון הספייק לבדו מסוגל לגרום לנזק ישיר לריאות: הוא מוביל לדלקת חריפה, לחדירה של תאי דלקת מסוג נויטרופילים, להיווצרות קרישי דם זעירים ולהחמרה בתהליכי הצטלקות בריאה.
האנזים שמקשר בין הקורונה לסרטן
במרכז המנגנון שזוהה עומד אנזים בשם תימידין פוספורילאז (TYMP). לפי המחקר, רמות האנזים עולות במהלך COVID-19, והוא ממלא תפקיד מרכזי בקישור בין הנזק לריאות לבין התפתחות גידולים. הפעלתו קשורה להגברת הדלקת, להצטברות קולגן ולהחמרה בפיברוזיס, וכן להפעלה של מסלול STAT3 - מסלול ביולוגי חשוב שמעודד תהליכים סרטניים.
"הממצאים מצביעים על כך שהאנזים לא רק משפיע על התפתחות גידולים, אלא גם משנה את כל הסביבה החיסונית של הריאה בדרכים שעלולות לקדם סרטן", הסביר פרופ' גיללס-הילל.
החוקרים מצאו גם שינוי משמעותי בתגובה של מערכת החיסון. בעכברים שבהם היה האנזים TYMP נרשמה עלייה בחומרים דלקתיים שמעודדים התפתחות גידולים, כמו G-CSF ו-CCL2. לעומת זאת, בעכברים שבהם האנזים לא היה פעיל נראתה תגובה שונה, עם עלייה בחומרים שמסייעים למערכת החיסון להילחם בגידולים, בעיקר דרך תאי T.
בנוסף, נמצא כי חלבון הספייק משנה את אופן הפעולה של הקולטן ACE2 - אותו קולטן שבו משתמש הנגיף כדי להיכנס לתאים. השינוי הזה גורם ליצירת חלקים קטנים יותר של החלבון, תהליך שעשוי להעיד על פגיעה בתפקוד הרקמה ועל שינויים בהתחדשות התאים.
סביבה שמעודדת התפתחות גידולים
כאשר מחברים את כל הממצאים, מתקבלת תמונה אפשרית: חלבון הספייק פוגע בריאות וגורם לדלקת, מוביל לעלייה ב-TYMP, מפעיל את מסלול STAT3, גורם להצטלקות בריאה ולשינויים במערכת החיסון - ובכך יוצר סביבה שמעודדת התפתחות גידולים.
4 צפייה בגלריה
החוקרים בדקו את הקשר באמצעות נתונים ממאות אלפי מטופלים וניסויים במעבדה
(צילום: Shutterstock)
עם זאת, החוקרים מדגישים כי מדובר במחקר רטרוספקטיבי - כלומר כזה שמתבסס על ניתוח נתונים קיימים - ולכן אינו יכול להוכיח קשר סיבתי מלא. בנוסף, הניסויים במעבדה בוצעו באמצעות חלבון הספייק בלבד, ולא באמצעות הדבקה בנגיף שלם, מה שמגביל את היכולת להסיק מסקנות ישירות על המציאות.
עוד מציינים החוקרים כי לא היו בידיהם נתונים מלאים על מצב החיסון של כל המשתתפים, ולכן לא ניתן היה לבחון לעומק את השפעת החיסונים. חשוב להדגיש כי לפי המחקר, וגם לפי מחקרים קודמים, לא נמצאה עדות לכך שחיסון נגד COVID-19 מעלה את הסיכון לסרטן ריאה.
לצד סימני האזהרה, המחקר מצביע גם על כיוון אפשרי לטיפול בעתיד. זיהוי האנזים TYMP כגורם מרכזי בתהליך פותח פתח לפיתוח טיפולים ממוקדים שיכולים להפחית נזק מתמשך לריאות. תרופות שמעכבות את האנזים, כמו tipiracil שכבר נמצאת בשימוש, עשויות בעתיד לסייע גם בהפחתת פיברוזיס וגם בצמצום הסיכון לסרטן.
"בעוד שהסיכון לכל אדם נשאר נמוך יחסית, המשמעות ברמת האוכלוסייה יכולה להיות גדולה - במיוחד אצל אנשים עם גורמי סיכון כמו עישון", אמר פרופ' גיללס-הילל. "הבנה טובה יותר של המנגנונים עשויה לאפשר זיהוי מוקדם וטיפול יעיל יותר".
