לא כל מי שמעשן יחלה בסרטן ריאות, ומנגד יש מי שלא עישנו מעולם וחולים בסרטן הזה. באופן דומה, לא כל מי שנחשף לאור השמש חולה בסרטן העור. מחקר חדש מציע כי חלק מההסבר עשוי להימצא במטען הגנטי שאיתו נולדנו, שמשפיע לא רק על הסיכון להתפתחות סרטן, אלא גם על הדרך שבה הגידול מתפתח לאחר שנגרם נזק ל-DNA.
המחקר, שפורסם בכתב העת Nature, מצא כי גם הבדלים תורשתיים מתונים יחסית יכולים לשנות אילו מוטציות ישתרשו בתאי הגידול, כמה שינויים גנטיים יידרשו כדי להתחיל את התפתחותו ואילו מסלולים יעבור במהלך צמיחתו.
ד"ר אבישי שפיצר, רופא-מדען ומתמחה באונקולוגיה רפואית במרכז הרפואי איכילוב, מומחה לגנומיקה חישובית של סרטן, מסביר כי במהלך חיינו רקמות בריאות בגוף צוברות באופן טבעי מוטציות, ובהן גם כאלה הידועות כגורמות לסרטן. "עם זאת, אצל מרבית האנשים תאים שעברו שינויים כאלה אינם מתפתחים לגידול. מדוע אנשים מסוימים מפתחים סרטן בעוד שאחרים נשארים בריאים לחלוטין? זו שאלה חשובה שעדיין נותרה פתוחה".
אותו חומר מסרטן, רקע גנטי שונה
אחד הקשיים המרכזיים בחקר הסרטן הוא להפריד בין השפעתו של הרקע הגנטי לבין השפעות הסביבה. בני אדם שונים זה מזה בתזונה, באורח החיים, בחשיפה לחומרים מסרטנים ובגורמים רבים נוספים. גם מחקרים בקרב אנשים הנושאים תסמונות גנטיות המגבירות מאוד את הסיכון לסרטן אינם מספקים תמונה מלאה, משום שהשפעתו החזקה של גן יחיד עלולה להסתיר השפעות גנטיות וסביבתיות עדינות יותר.
ד"ר אבישי שפיצרצילום: ליאור צור, דוברות איכילוב"אף שהרעיון שלגנטיקה יש תפקיד בסרטן עשוי להיראות מובן מאליו, המחקר התמקד עד כה במידה רבה במוטציות בגנים יחידים", מסביר ד"ר שפיצר. "ייחודו של המחקר הזה הוא בכך שהוא לא מצביע על גן 'אשם' אחד. במקום זאת, הוא מדגים כיצד שונות גנטית מתונה לאורך הגנום התורשתי כולו עשויה לקבוע את הכללים האבולוציוניים שלפיהם הסרטן מתפתח".
כדי לבחון את השפעת הרקע הגנטי בתנאים מבוקרים, החוקרים חזרו על אותו ניסוי בארבע קבוצות עכברים שנבדלו זו מזו מבחינה גנטית. ההבדלים ביניהן היו דומים, ולעיתים אף גדולים יותר, מההבדלים הגנטיים הקיימים בין בני אדם מקבוצות מוצא שונות.
אותו חומר מסרטן הוביל להתפתחות גידולים בקצב שונה בהתאם לרקע הגנטי
(צילום: Shutterstock)
במחקר השתתפו 215 עכברים זכרים. בהיותם בני 15 יום קיבלו כולם זריקה יחידה באותו מינון של דיאתילניטרוזאמין, או DEN, חומר מסרטן שפוגע ב-DNA של תאי הכבד ועלול לגרום למוטציות שמובילות להתפתחות גידולים. לפי Euronews, החומר מצוי בעשן טבק ובחלק מהמזונות המעובדים. גיל העכברים, תנאי המחיה ושעת מתן הזריקה היו זהים. עכברים נוספים מארבע הקבוצות, שלא נחשפו לחומר המסרטן, שימשו להשוואה.
בסך הכול אספו החוקרים 581 גידולי כבד. הם בדקו את ה-DNA של הגידולים, אילו גנים היו פעילים בהם, כמה מוטציות נוצרו ואילו מהן סייעו לסרטן להתפתח. נוסף על כך, הם בחנו כיצד השתנו הגידולים לאורך התפתחותם והאם הרקע הגנטי השפיע על המסלול שעברו.
מדוע הגידולים הופיעו בזמנים שונים?
למרות שכל העכברים נחשפו לאותו חומר ובאותם תנאים, הגידולים הופיעו בקצב שונה מאוד. בקבוצה הרגישה ביותר נמצאו גידולים לאחר 25 שבועות, בשתי קבוצות אחרות לאחר 36 ו-38 שבועות, ובקבוצה העמידה ביותר רק לאחר 78 שבועות.
המחקר נערך בעכברים, ולכן עדיין נדרש לבדוק אם הממצאים תקפים גם בבני אדם
(צילום: Shutterstock)
אותו דפוס הופיע גם בקרב עכברים שלא קיבלו את החומר המסרטן ופיתחו גידולים באופן טבעי. הקבוצה שפיתחה גידולים במהירות בניסוי הייתה גם הרגישה ביותר להתפתחות ספונטנית של גידולים, ואילו הקבוצה שבה הם הופיעו באיחור הייתה העמידה ביותר.
עם זאת, הרגישות לסרטן לא נקבעה רק לפי מספר המוטציות. בשתי קבוצות נמצא מספר גדול יותר של שינויים ב-DNA מאשר בקבוצה שפיתחה גידולים במהירות הגבוהה ביותר. לכן הסיקו החוקרים כי לא רק כמות המוטציות חשובה, אלא גם סוג המוטציות והרקע הגנטי שבו הן מופיעות.
נמצאו גם הבדלים ביכולת לתקן את הנזק ל-DNA. בשתי קבוצות הייתה פעילות נמוכה יותר של הגן Mgmt, שמשתתף בתיקון הנזק שגרם החומר המסרטן. בחלק מהגידולים נראה כי מנגנון התיקון לא הצליח להתמודד עם היקף הנזק.
הגידולים הגיעו לאותו יעד בדרכים שונות
אחד הממצאים הבולטים היה שלמרות ההבדלים בין הקבוצות, 95% מהגידולים הפעילו את אותו מסלול ביולוגי, המכונה MAPK. מסלול זה שולט בין היתר בחלוקת התאים, בגדילתם ובהישרדותם, והפעלתו עלולה לעודד צמיחה של גידול סרטני.
המחקר מצא כי הרקע הגנטי השפיע גם על יציבות הכרומוזומים ועל התפתחות הגידול
(צילום: Shutterstock)
אלא שהגידולים הפעילו אותו באמצעות מוטציות שונות. בחלקם הופיעה מוטציה בגן Braf, באחרים ב-Hras, ב-Egfr או ב-Kras. המוטציות השכיחות ביותר נמצאו ב-Braf וב-Hras, ב-252 וב-224 גידולים בהתאמה.
מוטציה מסוימת בגן Hras, למשל, הופיעה בשלוש מהקבוצות, אך לא נמצאה כלל בקבוצה הרביעית. החוקרים העלו אפשרות שמערכת החיסון של אותה קבוצה זיהתה וחיסלה את התאים שנשאו אותה, אך ההסבר הזה לא התאים לכל ההבדלים שנמצאו.
הפערים גם לא הוסברו בהבדלים ברצף ה-DNA סביב המוטציות או בנטייה של החומר המסרטן לגרום בכל קבוצה לסוגים שונים של נזק. הממצאים מצביעים על כך שהרקע הגנטי השפיע על אילו מוטציות העניקו לתאי הגידול יתרון ואפשרו להם להמשיך להתפתח.
פחות שינויים, התפתחות מהירה יותר
הרקע הגנטי השפיע גם על מספר המוטציות שנדרשו כדי להתחיל את התפתחות הגידול. בקבוצה הרגישה ביותר נמצאה בדרך כלל מוטציה מניעה אחת בלבד, כלומר מוטציה שסייעה לתא להפוך לסרטני ולהמשיך לצמוח. בשלוש הקבוצות האחרות נדרשו לרוב לפחות שתי מוטציות כאלה.
ד"ר אבישי שפיצר: "אף שהרעיון שלגנטיקה יש תפקיד בסרטן עשוי להיראות מובן מאליו, המחקר התמקד עד כה במידה רבה במוטציות בגנים יחידים. המחקר הזה לא מצביע על גן 'אשם' אחד. הוא מדגים כיצד שונות גנטית מתונה בגנום התורשתי עשויה לקבוע את הכללים האבולוציוניים להתפתחות סרטן"
"
כדי להבין כיצד הגידולים התפתחו, החוקרים שחזרו מעין "עץ משפחתי" של תאי הגידול. בכל הקבוצות נמצאו גידולים שהחלו כבר מהדור הראשון של התאים לאחר הנזק ל-DNA, אך הדבר היה שכיח במיוחד בקבוצה הרגישה ביותר. בקבוצות האחרות, רבות משושלות התאים המוקדמות לא שרדו והגידולים התפתחו בדרך כלל מתאים שהופיעו בשלב מאוחר יותר.
לדברי החוקרים, ייתכן שזה אחד ההסברים לכך שהגידולים הופיעו בקבוצה הרגישה ביותר בתוך זמן קצר יותר. פחות שינויים גנטיים נדרשו כדי להתחיל את התהליך הסרטני, ויותר מהתאים שנוצרו בשלבים הראשונים המשיכו להתפתח.
הבדל נוסף בין הקבוצות נגע לסיכוי שתא הגידול ישכפל את כל החומר הגנטי שלו, תהליך שעלול לערער את יציבות התא ולאפשר לגידול לצבור שינויים נוספים. בקבוצה העמידה ביותר נמצאו סימנים להכפלת החומר הגנטי ב-37% מהגידולים. התופעה הופיעה בגידולים שנשאו מוטציה בגן Braf, ובהמשך נמצאו בהם גם שינויים במספר הכרומוזומים והפרעות גנטיות נוספות.
95% מהגידולים הפעילו את אותו מסלול ביולוגי, אך באמצעות מוטציות שונות
(צילום: Shutterstock)
לעכברים בקבוצה זו היו גם טלומרים קצרים יותר. הטלומרים מגינים על קצות הכרומוזומים, והחוקרים הציעו כי הפגיעה בהם עשויה להיות קשורה להכפלת החומר הגנטי. תהליכים דומים נמצאו גם בגידולים אנושיים, שבהם הכפלת החומר הגנטי עשויה להתרחש בשלב מוקדם של המחלה ונקשרה לפרוגנוזה גרועה יותר.
המטען הגנטי משנה את השפעת המוטציה
בדיקת פעילות הגנים הראתה כי השפעת המוטציות על מערכות שונות בתא השתנתה בהתאם לרקע הגנטי. הבדלים בולטים נמצאו במנגנונים הקשורים לחלוקת תאים, להתמודדות עם נזק, לדלקת ולמוות תאי, ובהם המסלולים p53, TGFβ ו-PPAR.
המשמעות היא שמוטציה שנוצרת בגידול אינה פועלת באותה צורה אצל כולם. אותה מוטציה עשויה לסייע לתא סרטני לצמוח ברקע גנטי מסוים, אך להשפיע עליו אחרת ברקע גנטי אחר. לדברי ד"ר שפיצר, הממצאים מראים כי ה-DNA התורשתי משפיע על גורלו של התא לאחר הופעת המוטציה. "ה-DNA שירשנו פועל כמעין ספר חוקים אבולוציוני, שקובע אם תא הנושא מוטציה יסולק בבטחה, יישאר רדום או יתפתח לגידול ממאיר".
לדברי החוקרים, הקשר בין המוטציות בגידול לבין הרקע הגנטי התורשתי אינו מובא כיום בחשבון במידה מספקת בבדיקות שנועדו לחזות את התפתחות המחלה או את התגובה לטיפול. הדבר עשוי להיות חשוב לנוכח הבדלים שנמצאו בשכיחותן של מוטציות סרטניות בין אוכלוסיות אנושיות שונות.
החוקרים מציעים כי הרקע הגנטי עשוי להשפיע גם על התגובה לטיפולים הפוגעים ב-DNA של הגידול, ובהם סוגים מסוימים של כימותרפיה והקרנות. אם הממצאים יאוששו בבני אדם, הם עשויים להשפיע בעתיד על הערכת הסיכון לסרטן, על בדיקות לגילוי מוקדם ועל בחירת טיפול מותאם אישית.
להערכת ד"ר שפיצר, הממצאים עשויים לשנות בעתיד גם את האופן שבו מאבחנים סרטן ומטפלים בו. "במקום לבחון רק את המוטציות בגידול, ייתכן שבעתיד נשלב את הגנום התורשתי המלא של המטופל עם הפרופיל הגנטי של הגידול. גישה משולבת כזאת עשויה לסייע לחזות מי נמצא בסיכון גבוה עוד לפני שנוצר גידול, לגלות מוקדם יותר גידולים אגרסיביים ולתכנן טיפולים המותאמים למבנה הגנטי האישי של המטופל".
עם זאת, הוא מדגיש כי הדרך ליישום קליני עדיין ארוכה. "יידרשו מחקרים רבים כדי לאשש את הממצאים ולבדוק אם הם תקפים באוכלוסיות אנושיות מגוונות, לפני שניתן יהיה לתרגם אותם לטיפול ישיר במטופלים".
