הטיפולים בסרטן השד הולכים ומשתפרים, אבל בחלק מהמקרים המחלה עלולה להתפרץ מחדש גם כעבור כמה עשורים. הסכנה להישנות המחלה נובעת מתאים שהתנתקו מהגידול המקורי ומסתתרים במצב רדום בשד או באיברים אחרים. מעט מדי ידוע על המנגנונים שגורמים לתאי סרטן להיכנס לתרדמה – ועוד פחות מכך על אלו הגורמים להם להתעורר לפתע.
מאמר חדש ממעבדתו של חתן פרס ישראל פרופ' יוסף ירדן במכון ויצמן למדע, המתפרסם היום (ג') בכתב-העת המדעי Science Signaling, חושף מנגנון המרדים תאי סרטן שד ומגלה גם מדוע הם מקיצים משנתם אלימים מכפי שהיו קודם לכן.
מטמורפוזה של תאי השד
משלב ההתפתחות העוברית, דרך ההתבגרות המינית ועד ייצור חלב אם בהיריון ולאחר הלידה, רקמת השד משתנה לאורך החיים. שינויים אלה מתאפשרים בזכות המטמורפוזה שעוברים תאי השד ממצב התפתחותי מוקדם המכונה מזנכימלי שבו הם עגולים, מתחלקים במהירות ותנועתיים מאוד, למצב בוגר המכונה אפיתליאלי שבו הם קובייתיים, מתרבים לאט ונייחים.
התאים עוברים בין המצבים השונים באופן מבוקר ומדורג, אך לעיתים עלולים לצאת משליטה, להתחלק במהירות ולהפוך לממאירים. תהליך סרטני זה מתחיל בחזרה של התאים הבוגרים למצב ההתפתחותי המוקדם, המאפשר להם להתרבות במהירות, ליצור רקמת גידול ואף לנדוד לרקמות אחרות. בהמשך עשוי הסרטן להרוויח דווקא מהתהליך ההפוך: תאים שהתפזרו בגוף עלולים לחזור למצב בוגר ולהפוך לנייחים ואיטיים או במילים אחרות – רדומים.
בשל הדמיון הרב בין הכניסה למצב הרדום ובין תהליך ההתבגרות של תאי אפיתל, שיערו החוקרים כי ניתן יהיה להכניס תאי סרטן שד למצב רדום באופן יזום – באמצעות חיקוי התהליך הטבעי. בעזרת מודל של הסביבה התלת-ממדית של הגידול הסרטני, שפיתחה ד"ר דלית ברקן מאוניברסיטת חיפה, הנדסו החוקרים ממעבדתו של פרופ' ירדן, בהובלת ד"ר דיאנה דרגו-גרסיה, תאי סרטן שד אנושיים מהסוג האלים ביותר – טריפל נגטיב (TNBC) – כך שייצרו כמות מוגברת של חלבוני OVOL הידועים במעורבותם בהתבגרות הטבעית של תאי אפיתל.
האם ניתן לפתח בעתיד טיפול שימנע מתאי סרטן להיכנס לתרדמה מלכתחילה?
"המאמצים מתרכזים במניעת ההתעוררות של תאי הסרטן", מסביר פרופ' ירדן. "מאחר שבשנתם הם אינם מסוכנים. אם לא ניתן להם להיכנס לתרדמה, הם ימשיכו לאיים על חיי החולה".
באמצעות המודל המהונדס הראו החוקרים כי ביטוי-יתר של שני חלבונים אלה עוצר את מחזור חייהם של תאי הסרטן האלים ומכניס אותם לתרדמה. במקביל, הם הראו בנקבות עכבר עם רקמת גידול אנושית כי ביטוי-יתר של OVOL מעכב את צמיחתו של הגידול הסרטני.
לכאורה, עצירת מחזור החיים של תאי הסרטן ועיכוב צמיחתו של הגידול הם חדשות טובות ובסיס אפשרי לטיפול בסרטן, אבל ידוע כי ברקמת שד של חולות סרטן יש רמה גבוהה של אחד מחלבוני OVOL. לפיכך, שיערו החוקרים כי חלבון זה – OVOL1 – אמנם מעכב את הסרטן בטווח הקצר, אך משרת אותו בטווח הארוך, שכן הוא מאפשר לו להיכנס למצב רדום ולשרוד זמן רב מתחת לרדאר; כאשר התנאים בגוף ישתנו ורמות החלבון ירדו, הסרטן יתעורר כשהוא אלים ואגרסיבי יותר מאי-פעם.
בהתחשב בתפקידו הדו-ערכי של חלבון OVOL1, נשאלת השאלה אם ניתן "לשלוט" בו תרופתית – כך שישמש אותנו רק בטווח הקצר.
"מדובר בחלבון שיהיה קשה מאוד לעכב את פעילותו", מבהיר פרופ' ירדן. "אין מדובר באנזים או בקולטן, ואנו מעדיפים לעכב חלבונים אשר שולטים בתפקודו".
כשממצאים אלה בידיהם, פנו המדענים לבדוק כיצד יכול הגידול להשפיע על רמות הביטוי של חלבוני OVOL וכך להרדים או לעורר את תאי הסרטן. הם גילו בין היתר כי בעוד גורמי גדילה מעלים את ביטויו של OVOL1, ההורמון אסטרוגן מוריד את ביטויו. בהתאם, הראו החוקרים שלחולות סרטן שבגידוליהן יש רמות נמוכות של קולטנים לאסטרוגן ורמות גבוהות של OVOL1, יש נטייה לפתח מחלת סרטן אלימה יותר עם סיכויי הישרדות פחותים.
"ממצאים אלו עשויים לסלול את הדרך למניעת התרדמה של תאי סרטן או למניעת התעוררותם של תאים שכבר נרדמו", מסביר פרופ' ירדן את חשיבות התגלית. "ידוע למשל כי בגיל המעבר, רקמות השומן תופסות פיקוד על ייצור האסטרוגן. לכן, ניתן לשער שעלייה במשקל בגיל מבוגר בנשים שחלו בסרטן שד בצעירותן, עלולה להוביל לסיכון מוגבר להתפרצות סרטן רדום עקב עלייה בייצור אסטרוגן והירידה הנגזרת בביטויו של 1OVOL. בהמשך, ניתן יהיה לבחון השערות אלו בחיות ובבני-אדם".
משתנים מתוך שינה
אחת השאלות שנותרו פתוחות היא מדוע כאשר סרטן שד חוזר מתרדמתו הוא נוטה להיות אלים יותר. כדי לפענח זאת התחקו המדענים אחר שרשרת העברת המסרים שבאמצעותם משרה OVOL1 תרדמה. הם זיהו כי שרשרת מולקולרית זו מובילה להצטברותם של חומרים לא יציבים, הנקראים רדיקלים חופשיים שמסיבים נזקים לחומרים רבים בתא, עוצרים את מחזור חייו ומכניסים אותו למצב רדום. הצטברות חומרים אלה הפתיעה את המדענים ולא נקשרה עד היום לתרדמה של תאי סרטן.
2 צפייה בגלריה
מימין: שורה קדמית – ד"ר דלית ברקן, טיטי בהנדרי, ד"ר אלסנדרו ג'נה, ד"ר סוונדו גירי ונועה אהרוני; שורה אחורית – ד"ר מהא עבד רבו, רישיתה צ'טרג'י, ניטין גופטה וד"ר ארתורו סימוני ניאבס; עומד: פרופ' יוסף ירדן
(צילום: מכון ויצמן למדע )
בהמשך הראו המדענים, בשיתוף פעולה עם פרופ' אמריטוס יוסף שילה מאוניברסיטת תל-אביב, כי מצב העקה (סטרס) המתמשך שנוצר בתאים הרדומים עקב הצטברות הרדיקלים החופשיים גורם לשינוי בביטוי ובפעילות של חלבונים בגרעין התא, מקום משכנו של ה-DNA. כתוצאה מכך, מתחמצן החומר הגנטי, נפגעת שלמותו ונפגמת גם פעילותם של שלושה חלבונים מרכזיים במנגנוני התיקון של נזקי DNA. החוקרים מעריכים כי הנזקים הרבים לחומר הגנטי והכשל במנגנוני התיקון שלהם, מסבירים מדוע כשהסרטן מתעורר הוא מכיל מוטציות רבות ונוטה להיות אלים יותר ועמיד בפני טיפולים.
עד כמה תהליכי ההזדקנות, שינויים הורמונליים ועלייה ברדיקלים חופשיים תורמים לסיכון של סרטן רדום להתעורר?
"כל הגורמים שמנית הם בהחלט 'חשודים'", אומר פרופ' ירדן. "מדובר בגורמים שקשורים להזדקנות ובכלל זה שינויים הורמונליים, שינויים במסת הגוף, וגורמים הקשורים באורח חיים, ובכלל זה תזונה".
"בניגוד לתפיסה המקובלת שלפיה תא סרטן רדום מצוי במעין הקפאת מצב, הראינו כיצד הוא צובר במהלך ה'שינה' מוטציות ב-DNA בעקבות תהליכי חמצון ומשנה את פניו. תגלית זו עולה בקנה אחד עם הממצאים שהצטברו מנתיחות של גידולי סרטן שד אלימים", מסביר פרופ' ירדן. "חשוב לזכור שלא רק סרטן שד נכנס למצב רדום, וכי הבנת מנגנונים אלו יכולה לסייע לפתח טיפולים לסוגי סרטן רבים".
האם המנגנון שזיהיתם עשוי להסביר גם הישנות בסוגי סרטן נוספים – כמו מלנומה או סרטן ריאות?
"אכן אנו חושדים שמדובר במנגנון כללי שהוא משותף לסוגי סרטן אחרים", אומר פרופ' ירדן. "המחקר העתידי אכן יתמקד בשאלות אלו".
