תארו לעצמכם מלחמה באויב שלא רק מתרבה, אלא ממש משנה את זהותו כדי לשרוד. זו המציאות של טיפול בגליומות - סרטן המוח הראשוני השכיח ביותר אצל מבוגרים. מטופלים המאובחנים עם גליומה בעלת מוטציה בגן IDH מתמודדים בדרך כלל עם מסלול ארוך ומורכב. גידולים אלו מופיעים לרוב אצל אנשים בשנות העשרים עד ארבעים לחייהם, ולמרות שהם גדלים לאט יותר מסוגי סרטן מוח אגרסיביים אחרים - הם כמעט תמיד חוזרים למרות ניתוחים, כימותרפיה וקרינה.
במשך שנים ניסו מדענים להבין כיצד גידולים אלו מסתגלים תחת לחץ הטיפול והופכים עמידים. כעת, במסגרת מחקר בינלאומי שפורסם בכתב העת Nature, מופה המסע האבולוציוני הזה ברזולוציה חסרת תקדים של התא הבודד. המחקר בוצע בשיתוף פעולה עם מדענים מובילים מאוניברסיטאות הרווארד, ייל ומיאמי, ושותפי מחקר ממדינות נוספות - והתבסס על פרופילים גנומיים של 75 דגימות גידול שנאספו לאורך זמן מ-35 מטופלים, תוך השוואה בין הגידול הראשוני לגידול שחזר שנים מאוחר יותר.
מהי גליומה עם מוטציה ב-IDH?
בשורש הגידולים הללו נמצאת טעות גנטית נקודתית בגנים IDH1 או IDH2. מוטציה זו משנה לחלוטין את המנגנון הפנימי של התא וגורמת לייצור מסיבי של מולקולה סוררת הנקראת 2HG. מולקולה זו מתנהגת כ"טריז אפיגנטי" - היא חוסמת את השינויים הכימיים הנורמליים ב-DNA ובפועל נועלת תאים צעירים ולא-בשלים של המוח במצב של עצירה התפתחותית. מאחר שאינם מסוגלים להבשיל לרקמת מוח בריאה ומתפקדת, התאים ממשיכים להתחלק ללא הרף ויוצרים בסופו של דבר גידול.
היסטורית, מדענים ראו בגידולים גושים אחידים של תאים - אך ריצוף ברמת התא הבודד ניפץ את האשליה הזו. בגליומות עם מוטציה ב-IDH, ניתן למצוא תאים במספר מצבים עיקריים: תאים דמויי תאי אב עצביים המתחלקים במהירות, ותאים שעברו "התמיינות" חלקית הדומים לתאי מוח נורמליים - אסטרוציטים או אוליגודנדרוציטים.
3 צפייה בגלריה
מימין: פרופ' איתי תירוש וד"ר אבישי שפיצר
(צילום: ליאור צור, דוברות איכילוב; מכון ויצמן למדע)
לקהילה המדעית היה חסר מודל מפורט של האופן שבו הטיפול מעצב את האבולוציה של גידולים אלו לאורך זמן. האם הטיפולים הורגים באופן סלקטיבי סוגי תאים מסוימים ומותירים מאחור רק את האגרסיביים ביותר? או שהטיפולים עצמם מאלצים את תאי הגידול להסתגל ולאמץ זהויות חדשות לחלוטין?
כדי לענות על כך, נבחנו פרופילים גנומיים של עשרות מטופלים שנאספו לאורך זמן. באמצעות ריצוף RNA ברזולוציה של תא בודד ומעקב אחר נגישות ה-DNA לגורמי שעתוק, הצליחו המדענים להתבונן לתוך תאי הגידול הבודדים ולראות אילו גנים פעלו, כיצד ה-DNA היה ארוז, וכיצד הארכיטקטורה הפנימית שלהם השתנתה לאורך שנות הטיפול.
שני מסלולים אבולוציוניים
הניתוח ארוך הטווח הוביל לתגלית מרכזית: גליומות עם מוטציה ב-IDH משתמשות בשני מסלולים אבולוציוניים נפרדים ומקבילים כדי להתפתח ולפתח עמידות לטיפול.
"מבחינה קלינית, הדבר מתורגם לגדילה איטית יותר של הגידול, סיכוי נמוך יותר לצבירת אירועים גנטיים מזיקים, עיכוב בהתקדמות המחלה - ובסופו של דבר, הארכה משמעותית של חיי המטופלים"
המסלול הראשון קשור ישירות לצלקות הגנטיות שהטיפול הכימי והקרינתי מותירים. מטופלים שקיבלו טיפול כימו-קרינתי סטנדרטי צברו לעיתים קרובות עומס עצום של שגיאות DNA חדשות - תופעה המכונה Hypermutation. כאשר הגידול רכש שינויים גנטיים מרכזיים אלו, הפרופורציות התאיות בתוכו השתנו לחלוטין. התאים הממוינים, שאינם מתחלקים, כמעט ונעלמו, ובמקומם שגשגו תאים פרימיטיביים בעלי יכולת התחלקות גבוהה וגמישות רבה - שדחפו את הגידול אחורה בסולם ההתפתחותי אל עבר מצב אגרסיבי ובלתי ממוין יותר.
המסלול השני הפתיע את החוקרים: הגידולים התקדמו גם על ידי מעבר למצב תגובתי ואגרסיבי מאוד הדומה לרקמת חיבור - מצב מזנכימלי - וזאת ללא קשר לשינויים גנטיים חדשים. השינוי הזה הובל על ידי המיקרו-סביבה של הגידול: הקרינה משנה את הנוף החיסוני המקומי ומקדמת גיוס מסיבי לתוך הגידול של תאי מערכת חיסון שמקורם במח העצם - מקרופאגים - המאותתים לתאי הגידול לעבור למצב הגנתי ועמיד זה. מטופלים שבגידול החוזר שלהם היה שיעור גבוה של תאים מזנכימליים חוו הישרדות קצרה משמעותית.
התפקיד המכריע של התמיינות התאים
כדי להבין מדוע השינויים הללו קריטיים, יש להביט במחקר קודם שפורסם בכתב העת Cancer Cell, אשר הראה כי קבוצה חדשה של תרופות ממוקדות מטרה - מעכבי IDH מוטאנטי - יכולה להפוך את השפעת המוטציה המקורית. אצל מטופלים המגיבים לטיפול, מעכבים אלו מסירים את החסימה האפיגנטית ומאפשרים לתאי הגידול האגרסיביים, דמויי תאי האב, להבשיל, להתמיין ולהידמות לתאי מוח בוגרים.
תהליך ה"התמיינות" הוא יעד טיפולי חיוני מכיוון שהתמיינות ויכולת התחלקות הן תכונות מנוגדות במהותן. כאשר הטיפול מסיר את החסימה ומאפשר לתאים לחזור למסלול ההבשלה הטבעי שלהם, יכולתם להתחלק פוחתת באופן מובנה. מבחינה קלינית, הדבר מתורגם לגדילה איטית יותר של הגידול, סיכוי נמוך יותר לצבירת אירועים גנטיים מזיקים, עיכוב בהתקדמות המחלה - ובסופו של דבר, הארכה משמעותית של חיי המטופלים.
"תובנות אלו אין פירושן שיש לנטוש את הטיפול הכימותרפי והקרינתי המסורתי - מדובר בכלים קריטיים המאריכים את הישרדות המטופלים. עם זאת, הנתונים החדשים מצביעים על כך שהתזמון שבו ניתנים טיפולים אלו הוא קריטי"
תובנות אלו אין פירושן שיש לנטוש את הטיפול הכימותרפי והקרינתי המסורתי - מדובר בכלים קריטיים המאריכים את הישרדות המטופלים. עם זאת, הנתונים החדשים מצביעים על כך שהתזמון שבו ניתנים טיפולים אלו הוא קריטי.
השילוב המקובל של כימותרפיה וקרינה פועל כחרב פיפיות: הוא משמיד תאי סרטן אך "רעיל להתמיינות". לאורך זמן, צבירת המוטציות והצלקות הגנטיות מהכימותרפיה והקרינה, לצד הדלקת שמייצרים המקרופאגים, משבשות את התמיינות התאים ודוחפות את הגידול לעבר אובדן התמיינות והתרחבות אוכלוסיות תאים אגרסיביים. מכיוון שלא ניתן לנבא מתי בדיוק הגידול יגיע לנקודת המפנה הזו, האסטרטגיה הטיפולית חייבת לקחת זאת בחשבון.
3 צפייה בגלריה
לא זונחים את הכימותרפיה, אבל מוסיפים מעכבי IDH כקו טיפול ראשון. אילוסטרציה
(צילום: shutterstock)
במקום לחשוף את המטופלים לטיפולים הפוגעים בהתמיינות כבר בשלב הראשון, יש לשאוף להשתמש במעכבי IDH כקו טיפול ראשון. כך ניתן לקדם קודם את התמיינות התאים, לצמצם את אוכלוסיית תאי האב המסוכנים ולרסן את צמיחת הגידול - תוך שמירה על המבנה התאי הבסיסי. רק בהמשך, כאשר המעכבים הממוקדים יפסיקו להשפיע, ניתן יהיה לבצע מעבר אסטרטגי ומחושב לכימותרפיה ולקרינה. עיצוב לוח הזמנים הקליני סביב זהויות התאים השונות ימקסם את חלון ההתמיינות, יעכב את הופעת העמידות ויעניק למטופלים יתרון משמעותי לפרק זמן ממושך בהרבה.
בסופו של דבר, הבנת המנגנונים האבולוציוניים הללו לא רק תייעל את השילוב בין הטיפולים הקיימים, אלא גם תסלול את הדרך לגילוין של תרופות חדשות שיעודדו התמיינות תאים - ותשנה את האופן שבו אנו מתמודדים עם אחד מסוגי הסרטן המאתגרים ביותר.
ד"ר אבישי שפיצר, רופא-מדען ומתמחה באונקולוגיה רפואית במרכז הרפואי איכילוב, מומחה בגנומיקה חישובית של סרטן ובמחקר בתחום הנוירו-אונקולוגיה. העבודות המתוארות נערכו במסגרת עבודת הדוקטורט של ד"ר שפיצר במכון ויצמן למדע בהנחיית פרופ' איתי תירוש
