עבור רוב האנשים, הצטננות היא מטרד חולף: קצת נזלת, אולי גרון כואב, ואז זה עובר. אבל עבור אחרים אותו וירוס בדיוק עלול להפוך למחלה קשה, עם קוצר נשימה, צפצופים, החמרת אסתמה ולעיתים אף אשפוז. מחקר חדש שפורסם בינואר בכתב העת המדעי Cell Press Blue מספק הצצה עמוקה למה שקורה כבר בשעות הראשונות של ההדבקה, ומסביר מדוע ההבדלים בין אנשים יכולים להיות כל כך דרמטיים.
"השאלה שמעסיקה אותנו היא למה אותו וירוס גורם אצל חלק מהאנשים כמעט לכלום, ואצל אחרים למחלה מסכנת חיים", אמרה ד"ר אלן פוקסמן, ממובילי המחקר, חוקרת אימונוביולוגיה מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת ייל, בריאיון ל-CNN. לדבריה, "זה וירוס מאוד מעניין, כי במקרים רבים הוא בכלל לא גורם לתסמינים, ואז בקבוצות מסוימות הוא מוביל לקושי נשימתי חמור".
הניסוי: הדמיה של אף אנושי במעבדה
ד"ר פוקסמן מספרת כי העניין שלה בנושא אינו רק אקדמי. היא זוכרת היטב התקף אסתמה קשה שעבר בנה בילדותו, לאחר שנדבק ברינו-וירוס, הווירוס השכיח ביותר שגורם להצטננות. "זה רגע שמפחיד כל הורה", סיפרה ל-CNN, "אבל עבורי כמדענית, זה גם עורר שאלה עמוקה יותר".
הרקע ידוע: רינו-וירוס (Rhinovirus) הוא הטריגר השכיח ביותר להתקפי אסתמה, אך עד כה לא היה ברור מדוע אצל חלק מהאנשים הזיהום נשאר "באף", ואצל אחרים הוא מתפשט במהירות לריאות.
במחקר החדש גידלו ד"ר פוקסמן ועמיתיה תאי אפיתל מהאף של תורמים בריאים, ויצרו מהם תרבית תלת-ממדית שמדמה באופן מדויק את רירית האף האנושית, כולל תאים ריסניים וייצור ריר. לאחר ארבעה שבועות של גידול, החוקרים הדביקו את התרבית ברינו-וירוס ועקבו אחר תגובת אלפי תאים בו-זמנית, ברזולוציה של תא בודד.
התוצאה המרכזית: כאשר מנגנון ההגנה הראשוני של התאים, תגובת האינטרפרון (Interferon) - חומר שמיוצר באופן טבעי בגוף כחלק ממערכת החיסון ומשמש כאחד מקווי ההגנה הראשונים נגד נגיפים - הופעל במהירות, הווירוס הוגבל לפחות מ-2% מהתאים. במצב כזה, לפי ד"ר פוקסמן, "זה יכול להתבטא באפס תסמינים או לכל היותר בנזלת קלה".
לעומת זאת, כאשר החוקרים חסמו את תגובת האינטרפרון, התמונה השתנתה לחלוטין: יותר מ-30% מהתאים נדבקו, העומס הוויראלי זינק, והתרבית החלה לייצר כמויות גדולות של ריר וחומרי דלקת. "זה בדיוק מה שאנחנו רואים בהצטננות קשה ומייסרת", אמרה ד"ר פוקסמן.
חיזוק מחקרי למה שרואים במרפאה
ד"ר ראובן ישי, מומחה לרפואת אף אוזן גרון מאסותא מרכזים רפואיים, אומר כי מדובר במאמר חדשני, שמאשש את מה שנראה יום-יום בקליניקה. לדבריו, "רוב המטופלים שמגיעים עם הצטננות סובלים מתסמינים מקומיים וקלים יחסית, בעיקר גודש באף, ללא סיבוכים משמעותיים, חום גבוה או כאבים בחזה. ברוב המקרים זו אכן הצטננות קלה שחולפת מעצמה".
עם זאת, הוא מציין כי יש קבוצות שבהן התמונה שונה: "מטופלים מעשנים, חולים במחלות ריאה כרוניות, אנשים עם אסתמה ומבוגרים, בדרך כלל מעל גיל 65, נמצאים בסיכון גבוה יותר למחלה קשה יותר".
ד"ר ראובן ישיצילום: יוסי ויינרלדבריו, ממצאי המחקר תואמים היטב את מה שנראה בשטח: "כאשר התגובה החיסונית ברירית האף מהירה ויעילה, בזכות פעילות מוקדמת של אינטרפרון, התסמינים נשארים קלים. כאשר האינטרפרון חלש או פועל באיחור, יותר תאים נדבקים בווירוס, ואז הגוף מפעיל מסלולים דלקתיים אחרים, ובהם NLRP1-IL-1, שמובילים לדלקת משמעותית יותר ולהחמרת התסמינים, כמו חום, חולשה וליחה".
ד"ר ישי מדגיש כי מדובר ב"אישוש ביולוגי-מולקולרי של מה שאנחנו רואים בקליניקה", אך מציין גם את מגבלות המחקר: "המערכת החיסונית פועלת כרצף מורכב וארוך, ולא כל המרכיבים נבדקו כאן. יש מקום למחקרי המשך שיבחנו מנגנונים נוספים ברקמה ובכלי הדם".
זה לא הווירוס, אלא התגובה של הגוף
המסקנה המרכזית של המחקר היא שההבדלים בין אנשים לא נובעים בהכרח מהווירוס עצמו, אלא מהאופן שבו הגוף מגיב אליו. בדרך כלל, רינו-וירוס מפעיל בגוף אינטרפרון מסוג III, שמעביר "אות אזהרה" לתאים שנדבקו וגם לתאים סמוכים שעדיין לא נדבקו. האות הזה גורם לתאים להפעיל מנגנוני הגנה נגד נגיפים, כך שגם תאים שלא פגשו את הווירוס ישירות נכנסים למצב של כוננות. בזכות התגובה המוקדמת הזו, הווירוס נבלם כבר בשלב מוקדם והמחלה נשארת קלה.
כאשר מנגנון ההגנה הזה חלש או לא פועל בזמן, הווירוס מצליח להתרבות ולהתפשט בגוף. בשלב הזה מופעלות מערכות דלקתיות אחרות, ובעיקר מסלול בשם NF-κB ומנגנון דלקתי נוסף שנקרא NLRP1. ההפעלה שלהם גורמת לשחרור של חומר דלקתי חזק שמחריף את הדלקת ומוביל לייצור מוגבר של ריר. התוצאה היא מעגל שמזין את עצמו: יותר דלקת גורמת ליותר ריר, ויותר ריר מחמיר את התסמינים.
למה זה קורה אצל חלק מהאנשים?
המחקר עדיין לא מסביר מדוע אצל חלק מהאנשים תגובת האינטרפרון חלשה מלכתחילה, ונדרשים מחקרים נוספים בבני אדם כדי להבין זאת. לפי מומחים, כאשר תגובת האינטרפרון חזקה, הגוף מצליח לבלום את הווירוס מוקדם והמחלה נותרת קלה. כאשר התגובה חלשה, הווירוס מתפשט יותר והמחלה עלולה להיות חמורה יותר, אך עדיין לא ברור אם ניתן לחזק את התגובה הזו באופן יזום.
עוד מדגישים המומחים כי אינטרפרון הוא רק חלק מהתמונה, וחומרת המחלה מושפעת גם מגורמים נוספים כמו גנטיקה, מחלות רקע ובהן אסתמה או COPD, חיידקים בדרכי הנשימה וחסינות מזיהומים קודמים - עיקרון שנכון גם לשפעת, RSV וקורונה.
במקביל, המחקר מצביע על כיוונים אפשריים לטיפול עתידי: חסימה של מסלול דלקתי מסוים, NLRP1-IL-1, הפחיתה משמעותית את הדלקת בתנאי מעבדה. עם זאת, לא מדובר בטיפול להצטננות רגילה אלא באפשרות עתידית להפחתת סיבוכים קשים יותר, והחוקרים מדגישים כי הממצאים עדיין דורשים אישור במחקרים קליניים בבני אדם.
