לפעמים נראה שהטיפול בסרטן מצליח. הגידולים בריאות, בכבד או בעצמות מצטמצמים ואף נעלמים, תוצאות הבדיקות משתפרות, והמחלה נראית בשליטה. ואז מתגלות גרורות במוח. זו לעיתים אחת ההתפתחויות הקשות ביותר במחלה סרטנית: גרורות מוחיות עלולות לפגוע בדיבור, בתנועה, בזיכרון ובתפקוד היומיומי, וקשה לטפל בהן. לא פעם מצליחים לשלוט במחלה בשאר הגוף, בעוד שבמוח היא ממשיכה להתקדם.
חלק מהקושי נובע מהמוח עצמו. הוא מוגן במחסום הדם-מוח, שמגביל את המעבר של חומרים רבים מהדם אל רקמת המוח, ובהם גם חלק מהתרופות. תאים סרטניים שמגיעים למוח נתקלים בסביבה שונה מאוד מזו שבה התפתח הגידול: מקורות אנרגיה אחרים, רמות חמצן משתנות, ותאים שאינם קיימים ברוב האיברים האחרים, כמו תאי עצב, תאי התמיכה של מערכת העצבים (אסטרוציטים) ותאי החיסון הייחודיים למוח (מיקרוגליה). חלק מהתאים האלה עשויים לנסות לבלום את הגידול, ואחרים עלולים, בתנאים מסוימים, לספק לו אותות שמסייעים לו לשרוד.
גלריה
איך מצליחים תאי סרטן לחצות את מחסור הדם-מוח, לחמות ממנגנוני ההגנה ולהסתגל לסביבה החדשה?
(צילום: shutterstock)
תא של סרטן שד ותא של מלנומה שונים מאוד זה מזה. אבל אם שניהם מצליחים ליצור גרורה במוח, פירוש הדבר ששניהם מצאו דרך להתמודד עם אותם אתגרים: לחצות את מחסום הדם-מוח, להסתגל לסביבה החדשה, להתחמק ממנגנוני ההגנה המקומיים וליצור תנאים שיאפשרו להם להתרבות. רוב התאים הסרטניים אינם מצליחים בכך. כדי למצוא טיפולים טובים יותר, צריך להבין מה מייחד את אלה שכן.
קשה לחקור את השאלה הזאת. לא מכל גרורה מוחית נלקחת דגימה, ולעיתים מאבחנים אותה ומטפלים בה על סמך הדמיה בלבד. לכן מחקרים רבים בדקו מספר קטן יחסית של גרורות, או התמקדו בסוג סרטן אחד. כך קשה לדעת אם גרורה של סרטן שד וגרורה של סרטן ריאה, למשל, משתמשות באותה "שיטה" כדי לשרוד במוח.
במחקר שפרסמנו לאחרונה בכתב העת Neuro-Oncology, בשיתוף חברת Foundation Medicine האמריקנית, יכולנו לבחון את השאלה בהיקף גדול בהרבה. ניתחנו יותר מ-150 אלף דגימות גידול, ובהן כ-4,500 גרורות מוחיות. בכל דגימה רוצפו כ-450 גנים הקשורים לסרטן. השווינו בין הגרורות במוח לבין גידולים מקומיים ולבין גרורות באיברים אחרים, בשישה סוגי סרטן: סרטן ריאה מסוג תאים שאינם קטנים (הסוג הנפוץ של סרטן ריאה), סרטן שד, מלנומה, סרטן המעי הגס, סרטן הוושט וגידולים נוירואנדוקריניים, בעיקר סרטן ריאה מסוג תאים קטנים.
יותר מוטציות בגרורות המוחיות
מוטציות, שינויים ב-DNA, הן מאפיין מרכזי של תאים סרטניים. בחלק מהגידולים מצטברות מוטציות רבות במיוחד, מצב המכונה עומס מוטציות גבוה. מצאנו שבכל ששת סוגי הסרטן שבדקנו, שיעור הגידולים בעלי עומס מוטציות גבוה היה גדול יותר בגרורות המוחיות מאשר בגידולים המקומיים ובגרורות באיברים אחרים. התופעה בלטה במיוחד בסרטן הריאה ובמלנומה.
בחלק מהמקרים אפשר לזהות מה גרם למוטציות לפי "טביעת האצבע" שהשאיר ב-DNA, למשל עישון בסרטן ריאה וקרינת שמש במלנומה. במחקר גילינו שלא כל דרך שבה גידול צובר מוטציות רבות קשורה לגרורות מוחיות באותה מידה. נראה שחשוב לא רק כמה שינויים הצטברו בתא, אלא גם אילו שינויים ואיך נוצרו. האם חלק מהם מעניקים לתא יתרון במוח? האם הם משנים את האופן שבו מערכת החיסון מזהה אותו? אנחנו עדיין לא יודעים, ואלה שאלות שאנחנו חוקרים עכשיו.
פרופ' עידו וולף' מנהל המערך האונקולוגי במרכז הרפואי איכילוב ופרופ' תמי רובינק, ראש המעבדה לחקר מטבוליזם וסרטן בבית החולים
(צילום: ג'ני ירושלמי, דוברות איכילוב)
זו אחת השאלות הגדולות בחקר גרורות: האם כבר בגידול המקורי יש תאים שמסוגלים להגיע למוח ולשגשג בו, או שהתאים רוכשים את היכולת הזאת במהלך התפשטות המחלה? כדי להתקרב לתשובה, בדקנו 84 חולים שמהם היו בידינו דגימות גם מהגידול המקומי וגם מהגרורה במוח. אצל רובם, מספר המוטציות לא השתנה במידה ששינתה את סיווג הגידול: גידול עתיר מוטציות נשאר בדרך כלל כזה גם בגרורה, וכך גם גידול שלא היה עשיר במוטציות. אין בכך הוכחה שעומס המוטציות הוא שמאפשר לגידול להתפשט למוח, אבל הממצא מרמז שכאשר לגרורה מוחית יש עומס מוטציות גבוה, התכונה הזאת הייתה קיימת בדרך כלל כבר בגידול המקומי, ולא נוצרה רק אחרי שהתאים הגיעו למוח.
סוגי סרטן שונים, מסלול משותף
כשבדקנו כל גן בנפרד, מצאנו הבדלים רבים בין סוגי הסרטן. אבל כשבחנו מערכות של גנים שפועלות יחד, החל להופיע דמיון. בחמישה מששת סוגי הסרטן מצאנו בגרורות המוחיות יותר שינויים בגנים השייכים לאותה מערכת, המכונה ERK-MAPK, שמסייעת לתא לקלוט אותות מסביבתו, לגדול ולשרוד. הממצאים מעלים את האפשרות שהמערכת הזאת היא אחד הכלים המשותפים שבאמצעותם תאים מגידולים שונים מסתגלים לסביבה המוחית. אם מחקרים במעבדה יאשרו שהגרורות אכן תלויות בה כדי לשרוד, ייתכן שבעתיד אפשר יהיה לנצל את התלות הזאת כדי לפתח טיפולים ממוקדים יותר, ואולי גם לזהות גידולים שנמצאים בסיכון מוגבר להתפשט למוח.
המחקר עדיין אינו מספק תרופה חדשה, אבל הוא משרטט מפה גנטית רחבה ומפורטת של גרורות מוחיות, בהיקף שלא עמד עד היום לרשות החוקרים. אפשר לראות בה מה משותף לגרורות שמקורן בסוגי סרטן שונים ומה ייחודי לכל סוג. זו תשתית חשובה לחוקרים בכל העולם
המחקר עדיין אינו מספק תרופה חדשה, אבל הוא משרטט מפה גנטית רחבה ומפורטת של גרורות מוחיות, בהיקף שלא עמד עד היום לרשות החוקרים. אפשר לראות בה מה משותף לגרורות שמקורן בסוגי סרטן שונים ומה ייחודי לכל סוג. זו תשתית חשובה לחוקרים בכל העולם: היא מאפשרת לבחור אילו מנגנונים כדאי לבדוק תחילה, לתכנן ניסויים ממוקדים יותר, ובסופו של דבר לחפש טיפולים שיפגעו בנקודות התורפה של הגרורות.
את המחקר הובילה מראנה עבוד, דוקטורנטית במעבדה, כחלק מעבודת הדוקטורט שלה, ותומר אלישע עמל עליו במסגרת לימודי התואר השני שלו. העבודה נעשתה בהובלת פרופ' תמי רובינק, בשיתוף עם עמיתינו ב-Foundation Medicine. דווקא בתקופה הזאת חשוב להמשיך לעשות מדע מצוין בישראל ולעבוד עם שותפים ברחבי העולם. מדע כזה עשוי בעתיד לשפר את חייהם של חולים, והוא גם אחד השגרירים הטובים ביותר שיש לנו.
פרופ' עידו וולף הוא מנהל המערך האונקולוגי במרכז הרפואי איכילוב. פרופ' תמי רובינק היא ראש המעבדה לחקר מטבוליזם וסרטן במערך האונקולוגי באיכילוב
