במחקר קליני בינלאומי רחב היקף, שבו השתתפו תשעה מרכזים רפואיים מישראל, כולל החוקרת הראשית בישראל ד"ר חופית כהן מהמרכז הרפואי שיבא (תל השומר), הוכחה יעילותה של תרופה חדשה שהפחיתה ביותר מ-50% את רמות הטריגליצרידים (שומנים) בדם והורידה בחדות את שיעור דלקות הלבלב המסכנות חיים.
תוצאות המחקר פורסמו החודש בכתב העת הרפואי היוקרתי The New England Journal of Medicine, והוצגו באחרונה בכנס השנתי של איגוד הלב האמריקני (AHA) בניו אורלינס.
ד"ר חופית כהן, מנהלת שירות אבחון וטיפול בהפרעות שומנים במרכז הליפידים ע"ש שטרסבורגר במרכז הרפואי שיבא וחוקרת ראשית בישראל במחקר, מספרת על אחד המטופלים שהשתתפו בו. "יוסי (שם בדוי), שמאי נדל"ן בן 50, עבר בשנים האחרונות שישה אירועים של דלקות לבלב, נזקק לאשפוזים תכופים ולעיתים אף לטיפול נמרץ – למרות טיפול תרופתי מרבי, דיאטה קפדנית, פעילות גופנית והימנעות מאלכוהול". לדבריה, תחת הטיפול במחקר, "ערכי הטריגליצרידים בדמו ירדו לערכים תקינים והוא לא נזקק מאז לאשפוז או פנייה למיון".
היא מוסיפה כי "מדובר בפריצת דרך של ממש, שכן עד עתה לא היה טיפול יעיל למטופלים עם ערכי טריגליצרידים מוגברים בצורה חריגה ודלקות לבלב חוזרות. הודגמה ירידה משמעותית בערכי טריגליצרידים במחקר, וירידה מרשימה זו הייתה משולבת עם הפחתה של עשרות אחוזים בסיכון לדלקת לבלב. טיפול כזה משנה את מהלך החיים של המטופלים הללו".
מהם טריגליצרידים - ולמה זה מסוכן?
טריגליצרידים (TG) הם סוג של שומנים בדם. המבנה שלהם כולל שלוש חומצות שומן המחוברות לחומר בשם גליצרול. לאחר ספיגה של ארוחה המכילה שומן, המעי מייצר טריגליצרידים ומוביל אותם בזרם הדם בעזרת חלקיקים שנקראים כילומיקרונים. הכבד מייצר חלקיקים דומים (VLDL) שגם הם נושאים טריגליצרידים. חלקיקים המכילים TG משונעים לרקמות, שם הם נאגרים ברקמת השומן או משמשים מקור לאנרגיה.
רמות הטריגליצרידים בדם משמשות מדד חשוב לבריאות המטבולית. הערך התקין הוא עד 150 מ"ג לדציליטר, כאשר ערכים שבין 150 ל-499 נחשבים מוגברים, בין 500 ל-999 מוגברים בצורה משמעותית, ומעל 1,000 מ"ג לדציליטר מדובר בערכים חריגים מאוד שמעמידים את המטופל בסיכון ממשי לסיבוכים, ובהם דלקת לבלב ומחלות לב וכלי דם.
ערכים מוגברים קשורים לשתי קבוצות סיכון עיקריות:
מחלות לב וכלי דם – ערכי טריגליצרידים גבוהים קשורים להאצת טרשת עורקים, הצרות כלי דם והגברת הסיכון להתקפי לב, שבץ מוחי ומחלות כלי דם ברגליים.
דלקת לבלב חריפה (פנקראטיטיס) – כאשר הערכים גבוהים במיוחד, ובעיקר מעל 1,000 מ"ג לדציליטר, עולה הסיכון לדלקת לבלב חריפה. מדובר במצב שעלול להיות מסכן חיים, לעיתים דורש אשפוז בטיפול נמרץ, ודלקות חוזרות עלולות לגרום לפגיעה בלתי הפיכה בתפקוד הלבלב.
לדברי ד"ר כהן, עלייה חריגה בערכי הטריגליצרידים נובעת לרוב משילוב של גורמים סביבתיים וגנטיים. תזונה עשירה בשומנים ובפחמימות פשוטות, חוסר פעילות גופנית וצריכת אלכוהול מרובה תורמים באופן משמעותי להצטברות השומנים בדם.
"גם מחלות כרוניות כמו סוכרת שאינה מאוזנת, ליקוי בתפקוד הכליות, תת-פעילות של בלוטת התריס, ייצור יתר של ההורמון קורטיזול והשמנת יתר מרכזית מגבירים את הסיכון", היא מסבירה. "נוסף על כך, קיימות הפרעות תורשתיות נדירות שבהן יש פגם מולד בפירוק יעיל של חלקיקים נושאי טריגליצרידים, וכתוצאה מכך רמותיהם בדם גבוהות מאוד כבר בגיל צעיר. ברוב המקרים מדובר בשילוב של נטייה גנטית עם אורח חיים לא מאוזן, תזונה לא נכונה והשמנה".
מה מציעים לחולים - ולמה זה לא מספיק?
הטיפול ברמות טריגליצרידים גבוהות מתחיל בדרך כלל בשינוי אורח חיים: הקפדה על תזונה מאוזנת, הפחתת צריכת פחמימות פשוטות, הימנעות מאלכוהול, פעילות גופנית סדירה ואיזון קפדני של סוכרת, אם קיימת. במקרים רבים מצורפות גם תרופות ממשפחת הסטטינים להפחתת הסיכון למחלות לב וכלי דם.
כאשר רמות הטריגליצרידים עולות מעל 500 מ"ג לדציליטר, נהוג לשלב טיפול תרופתי ייעודי - תרופות מקבוצת הפיבראטים או מינונים גבוהים של חומצות שומן מסוג אומגה 3, שיכולות להפחית את רמות הטריגליצרידים בכ-30% עד 50%.
עם זאת, אצל חלק מהחולים – בעיקר כאשר הערכים "נמדדים באלפים" – גם טיפול זה אינו מספיק. השילוב של נטייה גנטית, תזונה לא מאוזנת, סוכרת והשמנה גורם לכך שחלק מהמטופלים ממשיכים לסבול מדלקות לבלב חוזרות ומסיבוכים קשים. במקרים קיצוניים במיוחד מבוצע טיפול פולשני בשם אפרזיס, שבו מסירים מכנית את הטריגליצרידים מזרם הדם. מדובר בהליך הדורש חזרה תקופתית אחת לשבוע או שבועיים, בעיקר אצל מי שערכי הטריגליצרידים שלהם עקשניים במיוחד.
"מהפך של ממש" עם תרופות חדשות
בשנים האחרונות חל שינוי מהותי בגישה לטיפול ברמות טריגליצרידים גבוהות במיוחד. ד"ר כהן מסבירה כי הטיפולים החדשים מבוססים על טכנולוגיה מתקדמת המשפיעה על ה-RNA של התא וכך משנה את ייצורם של חלבונים ספציפיים בגוף.
"אחד מאותם חלבונים הוא apoC-III, שמעכב באופן טבעי את פירוק הטריגליצרידים. כאשר מצליחים לדכא את ייצורו, מנגנון הפירוק של השומנים בדם הופך יעיל בהרבה, ורמות הטריגליצרידים יורדות משמעותית. התרופה הראשונה מקבוצה זו היא Volanesorsen אשר אושרה לשימוש באירופה, ופעילותה לא מוכוונת רק לכבד".
התרופה החדשה Olezarsen פועלת בדיוק במנגנון זה, היא מוכוונת לכבד ונחשבת בטוחה יותר. התרופה אושרה בשנת 2024 על ידי ה-FDA לטיפול במחלה גנטית נדירה בשם כילומיקרונמיה משפחתית (FCS), המתבטאת בערכי טריגליצרידים גבוהים מאוד כבר מגיל צעיר ובדלקות לבלב חוזרות. היא צפויה להיכנס לשימוש גם בישראל בקרוב.
במחקרי CORE נבדק אם מנגנון הפעולה הזה יכול לסייע גם לחולים מבוגרים עם ערכי טריגליצרידים גבוהים במיוחד, שלא הצליחו להגיע לאיזון באמצעות אורח חיים בריא וטיפול תרופתי רגיל.
המחקר כלל יותר מאלף חולים, גם מישראל
במחקרי CORE – שני ניסויים רחבי היקף – נבדקה יעילותה ובטיחותה של התרופה Olezarsen בקרב מבוגרים עם רמות טריגליצרידים גבוהות במיוחד, מעל 500 מ"ג לדציליטר, שלא הצליחו להגיע לאיזון למרות טיפול תרופתי מלא ואורח חיים תקין.
מדובר בשני מחקרים בינלאומיים, כפולי סמיות ומבוקרי פלצבו (תרופת דמה), שנערכו ב-23 מדינות ובכ-140 מרכזים רפואיים, בהם גם תשעה מרכזים בישראל. בסך הכול השתתפו בהם 1,061 נבדקים שקיבלו פעם בחודש Olezarsen או פלצבו במשך שנה. החוקרים בחנו את השפעת התרופה על רמות השומנים בדם ועל שיעור דלקות הלבלב.
הממצאים היו מרשימים במיוחד: בתחילת המחקר עמד ממוצע הטריגליצרידים בקרב המשתתפים על כ-800 מ"ג לדציליטר, ולאחר שנה של טיפול ירדו הערכים ביותר מ-50%, בהתאם למינון – בין 50% ל-70%. בקרב 85% מהמטופלים הושגו ערכים נמוכים מ-500 מ"ג לדציליטר, ושיעור דלקות הלבלב ירד בלמעלה מ-80%. מדובר בשיפור קליני מובהק ובפריצת דרך טיפולית לחולים עם טריגליצרידים קיצוניים.
מבחינת בטיחות, במחקר נמצא כי שיעור תופעות הלוואי ושיעור הפסקת הטיפול היו דומים בין קבוצת המטופלים שקיבלו Olezarsen לבין קבוצת הפלצבו. עם זאת, דווחו כמה תופעות לוואי שיש לשים לב אליהן: עלייה מתונה באנזימי כבד, וכן ירידה בספירת טסיות (פחות מ-100 אלף למיקרוליטר) בחלק מהמטופלים, בעיקר במינון הגבוה יותר.
4 צפייה בגלריה
הטיפול ברמות טריגליצרידים גבוהות מתחיל בדרך כלל בשינוי אורח חיים, כמו הקפדה על תזונה מאוזנת
(צילום: Shutterstock)
בנוסף, במינון הגבוה נצפתה גם עלייה תלוית-מינון בכמות השומן בכבד (hepatic fat fraction), ולכן החוקרים מדגישים את החשיבות של ניטור תפקודי כבד וספירת טסיות ומעקב רפואי ארוך טווח במהלך הטיפול.
המחקר נמשך כיום כשלב המשך, שבו המטופלים שהשתתפו בניסוי המקורי ממשיכים לקבל את התרופה ונמצאים במעקב רפואי רציף לבחינת יעילותה ובטיחותה לאורך זמן.
"משנים את כללי המשחק"
לדברי ד"ר כהן, עד כה לא היה לחולים עם רמות טריגליצרידים קיצוניות – לעיתים "באזור האלפים" – פתרון תרופתי יעיל, ורבים מהם נאלצו לעבור טיפולי אפרזיס פולשניים באופן קבוע כדי להפחית את רמות השומנים בדמם.
כעת, עם כניסתה של התרופה החדשה Olezarsen, מתאפשר לראשונה טיפול שמפחית באופן משמעותי את רמות הטריגליצרידים, מצמצם בחדות את מספר דלקות הלבלב, ובחלק מהמקרים אף מבטל את הצורך בהליך האפרזיס התקופתי.
"זה טיפול שמשנה את מהלך החיים של המטופלים הללו", מסכמת ד"ר כהן, ומגדירה אותו כפריצת דרך של ממש וכ"טיפול שמשנה את כללי המשחק" בתחום ההיפרטריגליצרידמיה החמורה. לדבריה, השילוב בין אורח חיים בריא, איזון סוכרת, טיפול תרופתי קיים והתרופה החדשה עשוי להפחית משמעותית את התחלואה והתמותה בקרב חולים עם ערכים קיצוניים של טריגליצרידים, במיוחד אצל אלו שסבלו בעבר מדלקות לבלב חוזרות.
ד"ר דוב גביש, יו"ר החברה לחקר, מניעה וטיפול בטרשת העורקים מהמרכז הרפואי שערי צדק בירושלים, מציין כי השימוש בתרופות החדשות במסגרת מחקרים ומחקרי המשך מאפשר לחולים הנמצאים במעקב ממושך לשמור על רמות שומנים נמוכות משמעותית, להפחית התקפי דלקת בלבלב ואף לשפר את איזון הסוכרת. "לשמחתנו, יש באופק תרופות נוספות המיועדות לחולים הללו, שיאפשרו לנו להעניק מענה רחב יותר ולמנוע תחלואה קשה".
