שנים ארוכות עמד הטיפול באפילפסיה על עיקרון אחד פשוט: ניסוי וטעייה. לאחר האבחנה נבחרה תרופה אנטי-אפילפטית בהתאם לסוג ההתקפים, ואם לא הושגה שליטה מספקת - נוסתה תרופה אחרת. עבור מטופלים רבים הגישה הזו עבדה. אבל עבור אחרים, ובעיקר עבור ילדים עם אפילפסיה קשה, היא הייתה כרוכה בשנים של חוסר ודאות, התקפים חוזרים ופגיעה בהתפתחות ובאיכות החיים.
אפילפסיה היא אחת המחלות הנוירולוגיות השכיחות ביותר, ומשפיעה על כ-1% מהאוכלוסייה. למרות שרוב החולים משיגים שליטה טובה בהתקפים, כשליש מהם ממשיכים לסבול למרות טיפול תרופתי מיטבי. בשנים האחרונות התברר כי בחלק ניכר מהמקרים - במיוחד בילדים שהמחלה החלה אצלם בגיל צעיר - מדובר בשינויים גנטיים המשפיעים על פעילות תאי העצב במוח.
2 צפייה בגלריה
שינויים גנטיים שמשפיעים על המוח עלולים לגרום להתקף אפילפסיה בגיל צעיר. אילוסטרציה
(צילום: shutterstock)
ההתקדמות בטכנולוגיות ריצוף הגנום שינתה את התמונה מהיסוד. מה שבעבר הסתיים בתשובה מתסכלת של "לא ידוע מדוע זה קרה" - הפך לאבחנה מדויקת, ולעיתים גם למפתח לטיפול. כיום, במקום לשאול רק "איזו תרופה יכולה להפחית את ההתקפים?", אנו שואלים שאלה אחרת לגמרי: מדוע המטופל הזה פיתח אפילפסיה - והאם ניתן לטפל בגורם עצמו? זהו ליבה של הרפואה המותאמת אישית.
כשמטפלים בסיבה ולא בתוצאה
הבדיקה הגנטית אינה מיועדת לכולם, אבל השימוש בה הולך ומתרחב. כיום מקובל לשקול בירור גנטי בילדים שהאפילפסיה החלה אצלם בגיל צעיר, במקרים של עמידות לטיפול, כאשר קיים עיכוב התפתחותי או מוגבלות שכלית, כאשר יש ממצאים נוספים מחוץ למערכת העצבים, וכאשר קיימת היסטוריה משפחתית מתאימה. הבדיקה לא נועדה רק לספק תשובה למשפחה - לעיתים קרובות היא משנה באופן ממשי את הטיפול.
"ההתקדמות בריצוף הגנום שינתה את התמונה מהיסוד. מה שבעבר הסתיים בתשובה מתסכלת של 'לא ידוע מדוע זה קרה' - הפך לאבחנה מדויקת, ולעיתים גם למפתח לטיפול. כיום, במקום לשאול רק 'איזו תרופה יכולה להפחית את ההתקפים?', אנו שואלים האם ניתן לטפל בגורם עצמו?"
תסמונת דרווה היא אחת הדוגמאות המוכרות ביותר. היא נגרמת ממוטציה בגן SCN1A ומופיעה בדרך כלל כבר בשנת החיים הראשונה. זיהוי מוקדם של האבחנה מאפשר להימנע מתרופות החוסמות תעלות נתרן - שעלולות להחמיר את המצב - ולבחור בטיפולים מתאימים יותר.
שונה לגמרי היא תסמונת GLUT1, הנגרמת מפגיעה בגן האחראי על העברת גלוקוז למוח. כאן הבעיה בדלק שמגיע אליו. האבחנה הגנטית מובילה לטיפול שונה לחלוטין - תזונה קטוגנית, המספקת למוח מקור אנרגיה חלופי. עבור חלק מהילדים מדובר בטיפול שמאפשר שליטה טובה בהתקפים ואף שיפור תפקודי משמעותי.
אחת הדוגמאות המרשימות ביותר לרפואה מותאמת אישית היא טרשת גבשושית - TSC. מדובר במחלה גנטית העלולה להתבטא באפילפסיה, עיכוב התפתחותי, הפרעות מהספקטרום האוטיסטי וגידולים שפירים במוח, בכליות, בלב, בעור ובריאות. במשך שנים הטיפול התמקד בעיקר בשליטה בהתקפים ובמעקב אחר סיבוכי המחלה.
ד"ר מיכל צדוקצילום: שיבאהבנת המנגנון המולקולרי שינתה את התמונה. התברר שהפגיעה הגנטית גורמת להפעלה מוגברת של מסלול תוך-תאי בשם mTOR, המווסת גדילה וחלוקת תאים. בעקבות הגילוי פותחו תרופות המעכבות מסלול זה, ובראשן אוורולימוס. תרופות אלו אינן מטפלות רק בהתקפים - הן מכוונות למנגנון המחלה עצמו, ויכולות להפחית את תדירות ההתקפים ואף להקטין גידולים מוחיים וכלייתיים. TSC הפכה לאחת ההוכחות הראשונות לכך שהבנת הגנטיקה של מחלה יכולה להוביל לטיפול ממוקד ומדויק.
עריכת הקוד הגנטי
אחד התחומים המרתקים ביותר כיום הוא פיתוח טיפולים מבוססי ASO - Antisense Oligonucleotides. מדובר במולקולות RNA סינתטיות קצרות, המתוכננות במיוחד עבור גן מסוים. הן אינן משנות את רצף ה-DNA עצמו, אלא משפיעות על האופן שבו התא משתמש במידע הגנטי ומייצר חלבונים - מגבירות ייצור של חלבון חסר, מפחיתות ייצור של חלבון מזיק, או מתקנות תהליכי שחבור לקויים. אפשר לחשוב עליהן כעורכות לשוניות של הקוד הגנטי.
הטכנולוגיה כבר מיושמת במחלות נוירולוגיות אחרות, וכיום נמצאת בחזית המחקר גם בתחום האפילפסיה. אחד ההיבטים המרגשים ביותר הוא גישת ה-N-of-1 - פיתוח טיפול המיועד לילד אחד בלבד, על בסיס המוטציה הייחודית שלו. מה שלפני שנים ספורות היה בלתי נתפס, הופך בהדרגה לאפשרות ממשית.
לצד טיפולי ה-ASO מתפתח במהירות תחום הריפוי הגני באמצעות וקטורים ויראליים. בגישה זו משתמשים בנגיפים שעברו הנדסה גנטית - לרוב מסוג AAV - אשר איבדו את יכולתם לגרום למחלה ומשמשים כ"שליחים" המעבירים מטען גנטי לתאים. הווקטור נכנס לתא ומעביר אליו עותק תקין של הגן החסר, או רצף גנטי המווסת את פעילותו של גן פגום. כמה טיפולים כאלה כבר נמצאים בשלבי ניסוי קליני, בהם בתסמונת דרווה ובתסמונות גנטיות נוספות הגורמות לאפילפסיה קשה בילדות.
האתגרים עדיין משמעותיים: כיצד להגיע למספר עצום של תאי עצב במוח, כיצד להבטיח יעילות ארוכת טווח וכיצד למנוע תגובות חיסוניות בלתי צפויות. אך התוצאות הראשוניות מעוררות אופטימיות.
לדייק את הטיפול
חשוב לומר גם את מה שפחות נוח: לא לכל מחלה גנטית קיים כיום טיפול. הטיפולים החדשניים מורכבים ויקרים מאוד לפיתוח ולייצור, ולעיתים חולפות שנים רבות עד שהם הופכים זמינים. ולא פחות חשוב - לא כל המטופלים מופנים בזמן לבירור גנטי. עיכוב באבחנה עלול למנוע גישה לטיפולים ממוקדים, למחקרים קליניים או לייעוץ גנטי מתאים למשפחה.
אם בעבר הסתפקנו בניסיון להפחית את ההתקפים, כיום אנו שואפים להבין את הסיבה המדויקת למחלה ולטפל בה. בעתיד הלא-רחוק, השאלה הראשונה לאחר אבחנת אפילפסיה לא תהיה "איזו תרופה לתת?" אלא "מהו המנגנון הגנטי שגורם למחלה - והאם ניתן לתקן אותו?". עבור משפחות רבות המתמודדות עם אפילפסיה קשה ועמידה לטיפול, זו כבר אינה הבטחה רחוקה. זו מהפכה שנמצאת בעיצומה.
ד"ר מיכל צדוק היא מנהלת המרכז לאפילפסיה בילדים והמרפאה הרב-תחומית ל-TSC במרכז הרפואי שיבא תל השומר, ומרצה בכירה בפקולטה לרפואה ע"ש גריי, אוניברסיטת תל אביב
- ב-23.6 ייערך הכנס השנתי של עמותת איל - האגודה הישראלית לאפילפסיה בשיתוף הליגה למניעת אפילפסיה (איגוד רופאי האפילפסיה בישראל)
