מה קורה כשמערכת ההגנה של תאי המוח עושה את מה שנראה הכי הגיוני - אבל התוצאה הרסנית? מחקר חדש מהטכניון מגלה שמנגנון שתפקידו להגן על תאי המוח מחלבונים רעילים עלול, במצבים מסוימים, דווקא לתרום להתפשטות מחלת אלצהיימר במוח.
את המחקר הובילו פרופ' מיכאל גליקמן, דיקן הפקולטה לביולוגיה בטכניון, והפוסט-דוקטורנט ד"ר אג'אי ואג, והוא נתמך על ידי הקרן הלאומית למדע (ISF) והנציבות האירופית למחקר (ERC). הממצאים פורסמו בכתב העת המדעי היוקרתי PNAS, והם שופכים אור על תהליך בסיסי וקריטי בהתמודדות של תאי המוח עם "פסולת" חלבונית.
4 צפייה בגלריה
בניגוד לתאים אחרים בגוף, תאי מוח אינם מתחלקים ואינם מתחדשים – אין תחליף לתא מוח שמת
(צילום: Shutterstock)
כשהמוח נפטר מהרעל בדרך המסוכנת
במרכז המחקר עומד מנגנון שתפקידו לזהות חלבונים רעילים ולסלק אותם. בדרך כלל, חלבונים פגומים ומסוכנים מפורקים בתוך התא עצמו. אלא שחוקרי הטכניון גילו כי במקרים מסוימים, אותה מערכת הגנה בוחרת בפתרון אחר: הוצאת החלבונים המזיקים אל מחוץ לתא. לכאורה, מדובר בפתרון יעיל – התא נפטר מהאיום המיידי. בפועל, כפי שמראים הממצאים, ה"גירוש" הזה עלול לאפשר לחלבונים הרעילים להגיע לתאים שכנים, וכך להאיץ את התפשטות המחלה באזורים נוספים במוח.
החוקרים התמקדו בהתמודדות של תאי המוח עם UBB+1 – גרסה פגומה ורעילה של חלבון האוביקוויטין. מערכת האוביקוויטין היא מנגנון חיוני בגוף, האחראי על סימון חלבונים משובשים לצורך פירוקם. הבעיה מתחילה כאשר UBB+1, שהוא מוטציה של האוביקוויטין עצמו, לא רק שאינו מסייע בפינוי חלבונים מסוכנים – אלא פוגע בתאים ויוצר גושי חלבון הקשורים בהתפתחות אלצהיימר.
בתאי מוח ההשלכות חמורות במיוחד. בניגוד לתאים אחרים בגוף, תאי מוח אינם מתחלקים ואינם מתחדשים – אין תחליף לתא מוח שמת.
מנגנון ההגנה שהופך לבעיה
אחד המנגנונים המרכזיים שמונעים מ-UBB+1 להרעיל את תאי המוח הוא החלבון p62. חלבון זה פועל כמעין "קולטן חכם": הוא מזהה את UBB+1, עוטף אותו בשלפוחית ייעודית ומונע ממנו לפעול ולהזיק. אלא שכאן מגיע הטוויסט הבעייתי: במקרים מסוימים, לאחר ש-UBB+1 נעטף, הוא אינו מפורק – אלא מושלך אל מחוץ לתא.
מהמחקר עולה שתאי המוח אינם פועלים לפי "תוכנית אחת" קבועה כשמדובר ב-UBB+1. החלבון הרעיל יכול לעבור פירוק בתוך התא, אבל במקביל קיימת גם אפשרות אחרת – להוציא אותו אל מחוץ לתא. שני המסלולים הללו פועלים יחד ומשלימים זה את זה.
כאשר מנגנון הפירוק נפגע או נחלש, למשל בליזוזום - "מגרסת הפסולת" של התא - התא מפצה על כך בכך שהוא מגביר את פינוי החלבון החוצה. זהו פתרון שמסייע לתא הבודד לשרוד, אך עלול להפוך לבעיה רחבה יותר, משום שהחלבון הרעיל משתחרר לסביבה ועלול להשפיע על תאים אחרים ברקמת המוח.
4 צפייה בגלריה
האם זו הדרך לאבחון מוקדם של אלצהיימר? בתמונה: פרופ' מיכאל גליקמן (משמאל) וד"ר אג'אי ואג
(צילום: דוברות הטכניון)
בהיעדר החלבון p62, כך הראו החוקרים, תא המוח מאבד את היכולת להתמודד עם UBB+1 בצורה יעילה. במקום שהחלבון הרעיל ייארז ויוצא אל מחוץ לתא, הוא מצטבר בתוכו ויוצר גושי חלבון קשים לפירוק. במצב כזה, UBB+1 לא רק נשאר בתא – אלא גורם לנזק הולך ומחמיר: הוא מעודד הצטברות של חלבונים פגומים נוספים ומכניס את התא למצב של עומס ומצוקה. מכאן עולה ש-p62 אינו רק "שליח" טכני במערכת הניקוי, אלא גורם מפתח שמונע מחלבון רעיל אחד להצית שרשרת של נזקים בתוך תא המוח.
חלקיקים של אותו חלבון רעיל עלולים אז לזלוג לתאים שכנים. לפי החוקרים, זהו מנגנון שמאיץ את התפשטות תסמיני האלצהיימר ברקמת המוח. "כולנו רוצים שמישהו יזרוק את הזבל", אומר פרופ' גליקמן. "אבל במקרה הזה התאים משליכים את הזבל אצל השכנים. אף שזה פותר בעיה אקוטית בתא הבודד, זה יכול לגרום לנזק ארוך טווח ברקמה השלמה".
האם המנגנון שזיהיתם יכול להסביר מדוע אלצהיימר ממשיך להתפשט במוח גם שנים אחרי תחילת המחלה?
"כן, בהחלט. מחלת האלצהיימר בגרסתה השכיחה נחשבת לאקראית. מאחר שאין בסיס גנטי ידוע למנגנון המחלה, עולה השאלה מה גורם לה וכיצד התסמינים מתפשטים במוח ומחמירים לאורך השנים. בעבודה קודמת גילתה מעבדתנו שתצורה מזיקה של חלבון מסוים יכולה לגרום לתסמינים דמויי אלצהיימר בתאי עצב אנושיים. זהו מהפך, שכן כעת יש גורם שניתן לעקוב אחריו, ובתקווה גם לפתח דרכים לנטרל אותו או אף לסלקו מתאי העצב".
לדבריו, אותו חלבון פגום נוצר באופן אקראי: מקורו אינו במוטציה בגן פגום, אלא בטעויות בתהליכים הקשורים לביטוי החלבון. פגיעות בתהליכים אלה מתרבות במהלך ההזדקנות. כעת, במאמר החדש, גילתה מעבדתנו תופעה מרתקת – אותו חלבון פגום מופרש מתאי העצב באופן מסודר ומתוכנן באמצעות מנגנוני סילוק חלבונים מהתא.
4 צפייה בגלריה
הימצאות החלבון עשויה להצביע על חלון זמן קצר להתערבות טיפולית באלצהיימר
(צילום: shutterstock)
"מצד אחד, תהליך ההפרשה עשוי לעזור לתא הבודד להתגבר על הנזק שהחלבון גורם לו", אומר פרופ' גליקמן. "מצד שני, המנגנון שגילינו עלול לגרום להתפשטות החלבון לתאי עצב אחרים. מאחר שכפי שציינו, היווצרות החלבון היא אקראית, המנגנון הזה יכול להסביר מדוע המחלה מתפשטת ואינה נשארת ממוקדת בתא הבודד שייצר את החלבון. ככל שהחלבון מתפשט לתאים שכנים, כך גם הנזק מתרחב ומעמיק".
האם בדיקה של נוזלי מוח או דם לזיהוי "הזבל החלבוני" שאתם מתארים יכולה להפוך בעתיד לכלי אבחוני מעשי?
"כעיקרון, אנו מאמינים שכן, אך האבחון יהיה מאתגר. קיימת הפרדה בין הדם לנוזלי המוח, שנועדה למנוע מגורמים מזיקים כמו חיידקים או וירוסים לחדור למוח, ולכן בדיקת דם פשוטה לא בהכרח תשקף את המצב במוח. לעומת זאת, בדיקה של נוזל מערכת העצבים המרכזית עשויה להעיד על קיומו של החלבון בנוזל המוח ולסמן כי הוא החל להיות מופרש מתאי העצב".
מבחינת רופאים ומטופלים – מה המשמעות של הגילוי הזה לגבי חלון הזמן שבו טיפול עשוי להיות יעיל יותר?
"הימצאות החלבון עשויה להצביע על חלון זמן קצר להתערבות טיפולית", מסביר פרופ' גליקמן. "משמעות נוספת של התגלית היא שזיהינו גורם המשפיע על מהלך המחלה. אם נכוון מאמצים להפחתת רמות החלבון או לצמצום נוכחותו בתאי העצב – למשל באמצעות תרופות ביולוגיות לפירוק החלבון – או אולי אף בנוזלי המוח עצמם, בדומה לנוגדנים שפותחו לאחרונה נגד האמילואידים (צברי Aβ במוח), ייתכן שנוכל להאט באופן משמעותי את התקדמות המחלה".
