מערכת החיסון שלנו נחלשת ככל שאנו מתבגרים, ואחת הסיבות המרכזיות לכך היא ירידה בתפקוד תאי T – תאי דם לבנים שתפקידם לזהות ולחסל נגיפים ותאים סרטניים. מחקר חדש שנערך בפקולטה לביולוגיה בטכניון, ושפורסם בכתב העת היוקרתי Nature Aging, שופך אור על הגורמים לתהליך זה, ומצביע דווקא על הטחול – ולא רק על התאים עצמם – כאחראי מרכזי להידרדרות בתפקוד החיסוני.
את המחקר הובילו ד"ר נגה רון-הראל והדוקטורנט דוד עזוז, והוא זכה לתמיכת הנציבות האירופית למחקר במסגרת Horizon 2020.
טחול מזדקן פוגע בתפקוד תאי T
החוקרים גילו כי במהלך ההזדקנות, הטחול - איבר מרכזי במערכת החיסון - עובר שינויים מבניים ותפקודיים הפוגעים במערכת כולה. תפקידו של הטחול כולל אחסון תאי דם לבנים ופירוק של תאי דם אדומים פגומים, תוך מיחזור מרכיבים עשירי ברזל. אך עם השנים, היעילות של תהליך זה נפגעת, מה שמוביל להצטברות של צברי ברזל ותוצרי לוואי רעילים בטחול.
ד"ר נגה רון-הראלצילום: שרון גבאי, הקרן לחקר הסרטן בישראלתוצאה של תהליך זה היא יצירת "סביבה חמצונית" שפוגעת בתאי ה-T, גם אם הם צעירים ובריאים. החוקרים אף הראו כי חשיפה קצרה של תאי T צעירים לטחול מזדקן מספיקה כדי לפגוע ביעילותם החיסונית.
כדי להגן על עצמם מפני הסביבה המזיקה, תאי T מפחיתים את קליטת הברזל ואוגרים את הברזל הקיים בתוך מבנים חלבוניים, מה שמצמצם את זמינותו. אולם, ברזל זמין חיוני להפעלת תאי T - כך שהתגובה החיסונית נפגעת.
3 צפייה בגלריה
מערכת החיסון שלנו נחלשת ככל שאנו מתבגרים בגלל ירידה בתפקוד תאי דם לבנים. המחשב בתלת-ממד
(צילום: Shutterstock)
כדי להתמודד עם התופעה, הציעו החוקרים פתרון: עירוי ברזל מבוקר בדיוק בזמן שבו התאים מופעלים. ואכן, ניסויים בעכברים זקנים הראו כי התערבות זו שיפרה את פעילות תאי ה-T והגבירה את תגובתם לחיסון.
"שינויים שתועדו בעכברים זוהו גם בבני אדם"
ד"ר רון-הראל מסבירה כי הרעיון להתמקד בטחול נולד מתגלית מפתיעה: "תאי T שנלקחו מטחול של עכברים מבוגרים היו חלשים ומעטים, אך תאים מאותם עכברים בדיוק שנלקחו מבלוטות הלימפה דווקא תפקדו היטב. ההבדל החד הזה הצביע על כך שהבעיה אינה טמונה רק בתאים עצמם – אלא בסביבתם".
האם הממצאים רלוונטיים גם לבני אדם?
"חלק מהשינויים שתועדו בטחול המזדקן של עכברים זוהו גם בבני אדם, כולל הצטברות של תוצרי פירוק מהכדוריות האדומות ואובדן מבני הארגון הפנימיים של הטחול", מסבירה ד"ר רון-הראל.
אינדיקציה נוספת לקשר הרלוונטי לבני אדם היא העלייה בביטוי של החלבון CD39 בתאי T שנחשפו לטחול מזדקן - חלבון שכבר תואר בעבר כסמן לתאי T לא פעילים אצל אנשים מבוגרים. במחקר נמצא שחשיפה ל-heme, תוצר פירוק של כדוריות דם אדומות, גורמת לעלייה בביטוי CD39.
3 צפייה בגלריה
במהלך ההזדקנות, הטחול עובר שינויים מבניים ותפקודיים הפוגעים במערכת החיסון
(צילום: Shutterstock)
בנוסף, החוקרים בוחנים יחד עם המכון ההמטולוגי במרכז הרפואי העמק דגימות מאנשים צעירים שסובלים ממחלות המוליטיות כרוניות - מצבים פתולוגיים של פירוק מואץ של כדוריות אדומות. הממצאים הראשוניים מעודדים ומרמזים כי מסלולים דומים לאלו שזוהו בעכברים פועלים גם בתאים אנושיים.
כיצד ניתן ליישם עירוי ברזל בבני אדם?
"היישום הקליני של עירוי ברזל ידרוש תזמון מדויק", מסבירה ד"ר רון-הראל. "מתן הברזל צריך להתרחש בזמן בו התאים זקוקים לו - למשל, לאחר חיסון - ובאופן שיכוון את הברזל ישירות לתאים הרלוונטיים. כך ניתן יהיה להפיק תועלת ולצמצם את הסיכון לעודף ברזל או נזק חמצוני".
השפעה אפשרית על יעילות חיסונים
ממצאי המחקר מצביעים על כך שהכשל בקבלת ברזל על ידי תאי T עשוי להסביר ירידה ביעילות חיסונים בגיל מבוגר. בעירוי ברזל בעכברים זקנים נצפתה עלייה בחלוקות תאי T הספציפיים לחלבון החיסון ושיפור בייצור נוגדנים - ממצאים המעידים על שיפור כולל בתגובה החיסונית.
מחקרים קודמים בעכברים הראו שדיאטה דלת ברזל יכולה לשמר את תפקוד הטחול גם בזקנה. גם במחקר של הטכניון נמצא שלתזונה כזו הייתה השפעה חיובית על פעילות תאי T. החוקרים בודקים בימים אלה גם טיפולים פרמקולוגיים שעשויים "לנקות" את הטחול מצברי ברזל ותוצרי פירוק כמו heme – במטרה לאתחל את המנגנון התקין של ספיגת הברזל בתאים.
דוד עזוזצילום: דוברות הטכניוןאחת מתובנות המחקר היא שניתן להעריך את מצבו של הטחול דרך תאי ה-T. כאשר בתאים אלה מופיעים חלבונים הקשורים לעקה חמצונית, זהו סימן לכך שהם פועלים בסביבה חמצונית מזיקה - כלומר, טחול בעייתי. כעת שוקדים החוקרים על איתור סמנים סיסטמיים שניתן יהיה למדוד בבדיקת דם פשוטה - מה שעשוי לאפשר אבחון מוקדם של הידרדרות חיסונית.
לחדש את הסביבה החיסונית
לדברי ד"ר רון-הראל, לא די בטיפולים שמנסים "להצעיר" את תאי החיסון. מכיוון שהתאים מושפעים מהסביבה בה הם פועלים, יש צורך גם בניקוי ובאיתחול של הרקמה. בין היתר, החוקרים בוחנים דרכים להפחית עומס המוליטי בטחול ולשפר את תפקוד תאי המיחזור של ברזל ו-heme, לצד מתן תרופות שיסייעו בפינוי תוצרים רעילים.
האם מנגנון ההגנה של תאי T רלוונטי גם למחלות אחרות?
"התגובה של תאי T - הפחתת קליטת ברזל - היא מנגנון הגנה חשוב, אך גם כזה שמחליש את התפקוד החיסוני", מסבירה ד"ר רון-הראל. "כל ניסיון 'לתקן' את המנגנון הזה חייב להיעשות בזהירות, שכן מדובר בהתאמה טבעית של התאים לסביבה מזיקה. ביטול לא מבוקר של ההגנה הזו עלול להזיק לתאים במקום להועיל להם".
היא מדגישה כי המטרה אינה רק להאריך חיים, אלא להאריך את השנים הבריאות - אלה שבהן הגוף פועל באופן תקין וללא מחלות כרוניות. "מערכת החיסון ממלאת תפקיד קריטי במטרה הזו - לא רק בהגנה מפני זיהומים, אלא גם בשמירה על איזון פנימי ובמניעת התפרצותן של מחלות כמו סרטן, זיהומים חוזרים ואפילו מחלות ניווניות".
מחקרים מהשנים האחרונות מראים גם את ההפך: החדרת תאי T פרו-דלקתיים לעכברים צעירים הביאה להופעת סימני זקנה ותסמונות אופייניות בתוך זמן קצר - מה שממחיש עד כמה מערכת החיסון היא שחקן מפתח בתהליך ההזדקנות כולו.
