דלקת מעי חריפה עשויה לחלוף בתוך זמן קצר, אבל הנזק שהיא מותירה אחריה עלול להישאר זמן רב. מחקר חדש של מדעני מכון ויצמן למדע מעלה כי גם לאחר שהמעי מתאושש לכאורה מהדלקת, עלול להישאר שינוי בלתי הפיך במרקם הבין-תאי שלו. אותו "זיכרון" שלילי משנה את התנהגות תאי הגזע, משבש את התחדשות הרירית ועלול לתרום להתפתחות מחלות מעי דלקתיות כרוניות, ובהן קרוהן וקוליטיס כיבית.
המחקר, שפורסם הערב (יום ד') בכתב העת המדעי Immunity, נערך במעבדותיהם של פרופ' אירית שגיא וד"ר משה ביטון מהמחלקה לאימונולוגיה ורגנרציה ביולוגית במכון ויצמן למדע. את המחקר הוביל ד"ר עידן אדיר בהנחייתם. הממצאים עשויים לסמן כיוונים חדשים לאבחון מוקדם ולטיפול במחלות מעי דלקתיות, אך בשלב זה מדובר במחקר שנערך בעיקר במודלים של עכברים ובתאים שגודלו במעבדה.
שכבת התאים המצפה את המעי מתחדשת לחלוטין מדי שלושה עד חמישה ימים, בקצב התחלופה המהיר ביותר בגוף האדם. ההתחדשות המואצת חיונית לרקמה שמתמודדת דרך קבע עם שחיקה מכנית, חיידקים ומזהמים. אלא שהחוקרים ביקשו לבדוק מה קורה לתשתית שמקיפה את התאים ומחזיקה אותם יחד, והאם גם היא מצליחה להתאושש במהירות לאחר פגיעה.
"הדבק" שמחזיק את רקמת המעי
במרכז המחקר עומד המרקם הבין-תאי, המכונה גם המטריצה החוץ-תאית או ECM. מדובר בתשתית של חלבונים וסוכרים המקיפה את התאים ברקמות הגוף השונות. בעבר היא נחשבה למעין חומר אריזה חסר חשיבות, אך בשנים האחרונות מתברר כי היא ממלאת תפקיד מרכזי בתפקוד התאים ובהתחדשות הרקמות.
דלקת היא תגובה חיונית של מערכת החיסון, שנועדה להתמודד עם נזק לרקמה או עם חדירת גורם זר. אולם כאשר היא יוצאת משליטה, היא עלולה להפוך בעצמה למחלה. מרבית המחקרים בתחום מתמקדים בתאי מערכת החיסון ובחומרים שהם מפרישים, ואילו קבוצתה של פרופ' שגיא חוקרת דווקא את השינויים המתרחשים במרקם הבין-תאי.
כבר בשנת 2021 נמצא במחקר שנערך במעבדתה של פרופ' שגיא כי המרקם הבין-תאי משתנה וכי קולגן 18 מצטבר ברקמה עוד לפני הופעתה המלאה של מחלת מעי דלקתית. הממצאים נצפו בעכברים וגם בדגימות אנושיות והצביעו על האפשרות להשתמש בקולגן 18 כסמן מוקדם למחלה. במהלך המחקר הבחין ד"ר אדיר כי שינויים דומים הופיעו בעכברים שסבלו מדלקת קצרת טווח ובאלה שפיתחו דלקת כרונית.
מעי גס של עכבר: 80 יום לאחר דלקת חולפת ניכרו הצטברות קולגן 18 ותגובה חיסונית פעילה, בעיקר באזור שבו מתפרצת קוליטיס כיבית בבני אדם
(קרדיט: מכון ויצמן למדע)
"כך נולדה אצלנו ההשערה שלמרקם הבין-תאי יש 'זיכרון', ושפגיעה התחלתית קשה יכולה לשנות אותו לבלי שוב", אמרה פרופ' שגיא.
מחלות מעי דלקתיות כרוניות, ובהן קרוהן וקוליטיס כיבית, פוגעות ברירית המצפה את דופן המעי ומתאפיינות בהתלקחויות חוזרות של דלקת. לדברי החוקרים, הן מופיעות לעיתים לאחר פגיעה חולפת במעי, למשל בעקבות שימוש בתרופות מסוימות, מצבי סטרס או עישון.
מדוע אצל חלק מהאנשים הפגיעה חולפת ואילו אצל אחרים היא הופכת למחלה כרונית, עדיין לא ברור. "התשובה הישירה היא שאנו עדיין לא יודעים. כרבע מהסיכון לפתח מחלות מעי דלקתיות מיוחס לשינויים גנטיים (וריאנטים) ידועים", הסבירו פרופ' שגיא וד"ר ביטון. "לכן, הסברה הרווחת היא שהמחלה נגרמת משילוב בין נטייה גנטית, גורמים סביבתיים ושינויים במיקרו-סביבה של המעי".
לדבריהם, המחקר מוסיף לתמונה גורם נוסף: נזק ממושך לרקמת החיבור של המעי. המגע של תאי הגזע עם המרקם הפגוע משנה את האופן שבו הם מתמיינים, גורם לתאי האפיתל להפריש חומרים מעודדי דלקת ומוביל לגיוס תאי חיסון. כך עשוי להיווצר מנגנון שמנציח את הדלקת ומסביר כיצד פגיעה זמנית עלולה להפוך למחלה כרונית.
הנזק נותר גם אחרי יותר משנה
כדי לבחון את ההשערה השתמשו המדענים במודלים של דלקת מעי חריפה בעכברים ועקבו אחר השפעותיה במשך יותר משנה. הם מצאו כי במהלך הדלקת מצטברים ברירית המעי תאי חיסון, המפרישים אנזימים שמפרקים את המרקם הבין-תאי.
"חודש לאחר תחילת הניסוי העכברים אמנם החלימו, אך המרקם הבין-תאי סירב לשכוח את הפגיעה ההיא", הסבירה פרופ' שגיא. "הרקמה לא התחדשה באופן תקין, והצורה המוכרת של המעי נותרה מעוותת גם בחלוף 80 יום. למעשה, המרקם הבין-תאי איבד את הקשיחות האופיינית לו, הפך למחורר ומבנהו נותר משובש גם 400 יום אחרי".
דגימת מעי של עכבר: לפני הדלקת סיבי הקולגן (באדום) מסודרים ומספר תאי האפיתל מעודדי הדלקת (בכחול) נמוך; לאחריה הסיבים נהרסו, וגם כעבור 80 יום המרקם לא התאושש ומספר התאים גדל
(קרדיט: מכון ויצמן למדע)
כדי להבין כיצד השינוי המתמשך משפיע על תאי המעי, השתמשו החוקרים באורגנואידים, מבנים זעירים ותלת-ממדיים של המעי הגדלים במעבדה מתאי גזע. שיטה זו מאפשרת לבדוק אילו גורמים תורמים להתחדשות תקינה של הרקמה ואילו גורמים פוגעים בה.
החוקרים גידלו תאי גזע בריאים על גבי מרקם בין-תאי משובש שנלקח מעכברים במהלך דלקת מעי חריפה ולאחריה. במקום להתפתח לרירית מעי בעלת מבנה תלת-ממדי תקין, יצרו תאי הגזע משטח חסר צורה. ריצוף אר-אן-אי הראה כי הם לא הבשילו לתאי מעי רגילים, אלא הפכו לתאי אפיתל מעודדי דלקת. תאים אלה הפרישו אותות כימיים שמשכו תאי חיסון, וכך נוצר תהליך שעשוי להזין דלקת כרונית.
"גידול תאי הגזע כאורגנואידים בתוך מרקם בין-תאי משובש הספיק כדי לשנות את גורלם", הסביר ד"ר ביטון.
כדי לבדוק עד כמה הממצאים רלוונטיים לבני אדם, בחנו החוקרים מאגר מידע של ריצוף אר-אן-אי ברמת התא הבודד וכן שבע ביופסיות שנלקחו מחולי קוליטיס כיבית. לדבריהם, ניתוח החומר הגנטי וצביעת החלבונים ברקמה הראו התאמה לממצאים בעכברים. בדגימות המודלקות זוהתה החתימה המרחבית של הזיכרון שנוצר במרקם הבין-תאי, שאותה כינו החוקרים modECM, ובה עודף של קולגן 18. במקביל זוהה הסמן KRT7, המאפיין את תאי האפיתל הפתולוגיים.
לדברי פרופ' שגיא וד"ר ביטון, הממצאים מעלים את האפשרות שמצב המרקם הבין-תאי והסמנים שנמצאו ברקמה יוכלו לסייע בעתיד בזיהוי חולים המועדים למחלה קשה יותר, להתלקחויות חוזרות או לחוסר תגובה לתרופות ביולוגיות. כעת הם בודקים אם חולים שרמת "הזיכרון" הדלקתי ברקמותיהם גבוהה אכן מצויים בסיכון מוגבר לכך.
עדיין לא ידוע כמה זמן נותר הזיכרון הזה ברקמת המעי של בני אדם. "הממצאים שלנו מראים שכאשר יש נזק חריף ומתמשך הרקמה צוברת את הנזק הזה - כמו 'צלקת' שנשארת לאורך זמן רב. דלקת חוזרת אף מחריפה את הנזק", הסבירו השניים. לדבריהם, ה"צלקת" עלולה להחמיר את המחלה באמצעות השפעתה על תאי הגזע שמחדשים את הרקמה, ואולי גם להסביר מדוע חלק מהחולים אינם מגיבים לתרופות ביולוגיות מלכתחילה או מפסיקים להגיב אליהן עם הזמן.
כדי לברר זאת עובדים החוקרים עם ד"ר אהוד זיגמונד וצוותו במרכז הרפואי שיבא. לדבריהם, יהיה צורך לעקוב לאורך זמן אחר קבוצה גדולה של חולים בדרגות חומרה שונות. בין היתר הם מבקשים לבדוק מה קורה למרקם הבין-תאי של חולים המגיבים לטיפול ומתאוששים, ואם הנזק אכן פוחת והרקמה חוזרת לחלוטין למצבה התקין.
החלבון ש"חיווט מחדש" את תאי הגזע
המחקר עדיין אינו מסביר מדוע בחלק מהמקרים רקמת המעי מתאוששת לאחר דלקת חריפה, ואילו במקרים אחרים היא אינה מתחדשת באופן תקין. עם זאת, החוקרים זיהו גורם שעשוי למלא תפקיד מרכזי בתהליך: החלבון קולגן 18.
מהמחקר החדש עולה כי קולגן 18 אינו רק סמן למחלה, אלא גם משתתף פעיל בתהליך המוביל להתפתחותה. החלבון מסוגל ללכוד מולקולות איתות, לעכב את העברת האותות לתאי הגזע ולגרום להם להתמיין לתאי אפיתל מעודדי דלקת. כאשר המדענים מחקו בעכברים את הגן המקודד לקולגן 18, הרקמה התחדשה במהירות ובאופן תקין יותר לאחר הפגיעה, הנזק הבלתי הפיך למרקם הבין-תאי נמנע והמחלה הכרונית לא התפתחה.
קרוהן וקוליטיס כיבית מתאפיינות בדלקת כרונית ובהתלקחויות חוזרות במערכת העיכול
(צילום: Shutterstrock)
החוקרים מבקשים כעת לפתח טיפול שיעכב את הצטברות הקולגן 18 ויאפשר לתאי הגזע לחדש את הרקמה הדלקתית. להערכתם, טיפול כזה עשוי למנוע את החמרת המחלה ואולי אף לסייע בריפויה, אך האפשרות הזאת טרם נבדקה בבני אדם.
במקביל הם בודקים אם ניתן למנוע מתאים מסוימים, המפרישים קולגן 18, להגיע אל האזור החולה. עדיין לא ידוע כיצד אפשר לווסת את כמות החלבון באופן תקין ואם התערבות כזאת תספיק כדי לעכב או להחליש דלקות חוזרות.
לדברי החוקרים, הממצאים מצביעים על כך שהמרקם הבין-תאי פועל כמעין "מרכז לוגיסטי", המאחסן ומווסת מולקולות איתות המשפיעות על התחדשות הרירית. קולגן 18 עשוי לשמש בעתיד יעד לטיפולים שינסו למנוע את התפתחות המחלה אצל אנשים בסיכון או למנוע התלקחויות בקרב חולים. בשלב זה, ההתערבות בחלבון נבדקה בעכברים ולא כטיפול בבני אדם.
"המרקם זוכר ומשתנה לאורך החיים"
פרופ' שגיא מעריכה כי משמעות הממצאים עשויה לחרוג ממחלות המעי. "עד כה הנחנו שהמרקם הבין-תאי חוזר לעצמו לאחר פגיעה, אך כעת ברור שהוא 'זוכר' ומשתנה לאורך החיים שלנו. מכיוון שהוא נמצא בכל מקום בגוף, פענוח השינויים שמתרחשים בו לפני מחלה ובמהלכה עשוי לאפשר אבחון וטיפול בשלל מחלות".
כאשר המרקם הבין-תאי משתנה, אנזימים חותכים חלבונים המרכיבים את רקמת החיבור ונוצרים מקטעי חלבון שעשויים להגיע למחזור הדם. החוקרים בוחנים כעת אם ניתן לזהות בדם חתימה אופיינית של מקטעים אלה בקרב חולים במחלות מעי דלקתיות ובהתלקחויות חוזרות. בין היתר הם מחפשים מקטעים של קולגן 18 ואנזימים המעורבים בפירוק המרקם הבין-תאי.
"התשובה הישירה היא שבהחלט ניתן יהיה לזהות זיכרון modECM בבדיקות דם", אמרו פרופ' שגיא וד"ר ביטון. עם זאת, הם הדגישו כי פיתוח בדיקה אבחונית כזאת דורש עוד כמה שלבים. לצד מקטעי החלבונים הם מבקשים לזהות גם חתימה של גורמים מעודדי דלקת הקשורים לפעילות תאי הגזע ומערכת החיסון. השילוב בין הסמנים השונים עשוי, לדבריהם, לשמש בעתיד לאבחון חולים בדלקת כרונית שאינם מגיבים היטב לתרופות ביולוגיות ונמצאים בסיכון להתלקחויות חוזרות.
גידול אורגנואידים של מעי במעבדה מתאי גזע שנלקחו מחולים. כל "עיגול" מייצג אורגנואיד אחד
(צילום: פטרו בוסקו ממעבדתו של ד"ר משה ביטון)
"טיפולים הממוקדים במערכת החיסונית חוללו מהפכה בטיפול במחלות מעי דלקתיות, אך עדיין רבים מהחולים סובלים מהתלקחויות קשות", אמר ד"ר ביטון. "כעת, משאנו מבינים שהשינוי במרקם הבין-תאי משנה את גורלם של תאי הגזע ושתהליכים אלה עומדים בבסיס התגובה הדלקתית, ברור לנו גם שהטיפולים הקיימים ממוקדים בתוצאה בלבד ולא בשורש הבעיה".
לדבריו, כרגע אין לרופאים יכולת לדעת אלו חולים בדלקת המעי יגיבו טוב יותר לתרופה ביולוגית ואלו לא יגיבו בכלל. "הממצאים שלנו מעידים על האפשרות שנוכל לחזות אלו חולים הם בסיכון גבוה למחלה קשה ואלו יגיבו טוב לתרופות הביולוגיות המוצעות כיום".
החוקרים מציעים לפתח טיפולים שיפעלו בכמה רבדים במקביל: המרקם הבין-תאי, תאי הגזע ומערכת החיסון. בשלב הבא הם מתכוונים לחפש מולקולות שיוכלו לסייע בפירוק "הצלקת הדלקתית" שנותרה במרקם הבין-תאי, לצד מולקולות שיעזרו לתאי הגזע להתמודד עם הצלקת, לעודד את התחדשות הרקמה ולמנוע היווצרות של סביבה דלקתית. לדבריהם, מולקולות כאלה עשויות להשתלב עם התרופות הקיימות ולסייע לאלפי חולים שאינם מגיבים כיום לתרופות המצויות בסל.
במחקר השתתפו גם ד"ר כרמל סוכן, אביה חבשוש מנחם, ד"ר סשה לבון, ברק תובל, ולדיסלב הוליאר, ד"ר נטליה דוידזון, ד"ר סיון גלב, ד"ר אינה סולומונוב, ד"ר תומר-מאיר סלמה וד"ר אירית גולדיאן ממכון ויצמן למדע; ד"ר סימונאס סביצ'אס, ד"ר פאביו סבינו ופרופ' אולריך אוף דם קלר המנוח מהאוניברסיטה הטכנית של דנמרק; פרופ' ולריו איזי ופרופ' טאינה פילג'אניאמי מאוניברסיטת אולו בפינלנד; וכן פרופ' בלה אונגר, ד"ר אלון אבנד וד"ר אהוד זיגמונד מהמרכז הרפואי שיבא.
