במשך שנה שלמה חייו כמעט נעצרו. הוא סבל מדימומים מהאף, השתעל דם, התמודד עם נפיחויות, זיהומים ופצעים באזור הפה, כאבי ראש קשים ולילות כמעט נטולי שינה. במשך חודשים עבר בין בדיקות, בתי חולים ואבחנות מאיימות, בזמן שמצבו רק הלך והחמיר. תחילה חשדו הרופאים במחלה ממארת נדירה, לאחר מכן עלה החשד ללימפומה מתקדמת, ורק בהמשך התברר כי הוא סובל ממחלה אוטואימונית נדירה וקשה שפגעה בכלי הדם, בריאות ולבסוף גם בלב.
מהו טיפול CAR-T ואיך הוא פועל
(צילום: הקריה הרפואית רמב"ם)
כיום, בגיל 19, הנער מהגליל התחתון כבר לא נוטל את התרופות שבהן היה תלוי. הדימומים נעלמו, הפצעים בפה חלפו, הוא חזר לישון והפנים שלו, שהתנפחו בין השאר בעקבות הטיפול הממושך בסטרואידים, חזרו לעצמן, לדבריו. השינוי התרחש לאחר שעבר ברמב"ם טיפול CAR-T ניסיוני: טיפול המזוהה בעיקר עם חולי סרטן הדם, אך במקרה שלו הופנה נגד המחלה האוטואימונית. הוא היה המטופל הראשון בישראל והשלישי בעולם שקיבל את הטיפול ל-ANCA וסקוליטיס.
"שנה שלמה של סבל נפתרה בתוך שבועות", הוא מספר. "הייתי בטוח שאהיה כך כל החיים שלי. עם הטיפול הזה הרגשתי שיצאתי מהמערה. יש פה צעד ששינה את החיים שלי, אבל אני גם חלק מהיסטוריה רפואית ישראלית. מה שאני עברתי יכול לעזור למטופלים נוספים בארץ ובעולם. קיבלתי תקווה לחיים".
"אף אחד לא חיבר את הנקודות"
הסיפור שלו החל במהלך שנת הלימודים האחרונה בתיכון. תחילה הופיעו נפיחויות וזיהומים באזור הפה, ובהמשך נוספו דימומים מהאף ובשיעול, כאבי ראש חזקים וקושי בשינה. "זה היה כך במשך שבועות ארוכים, בזמן שהלכנו מבדיקה לבדיקה וניסינו להבין מה הבעיה", הוא משחזר. "אם הייתי מצליח לישון שלוש שעות בלילה, זה היה מדהים".
בבית החולים הראשון שבו נבדק חשדו כי הוא סובל מ-LCH, היסטיוציטוזיס של תאי לנגרהנס, מחלה שעלולה להתנהג כמחלה ממארת. הוא ומשפחתו כבר החלו לשמוע על הטיפולים האפשריים, בזמן שהמתינו לתוצאות של ביופסיה ובדיקת PET-CT. בהמשך הופנו לבית חולים אחר, ושם, כשלושה חודשים לאחר תחילת התסמינים, עלה חשד אחר: לימפומה.
בדיקות ההדמיה הצביעו על מוקדי דלקת באזורים שונים בגוף. אם אכן היה מדובר בלימפומה, מסביר המטופל, הממצאים היו עלולים להתאים למחלה מפושטת בשלב מתקדם. "זה היה מצב מאוד מלחיץ", הוא אומר. "עד שהגעתי לרמב"ם, האבחון היה רכבת הרים".
"זה היה כך במשך שבועות ארוכים, בזמן שהלכנו מבדיקה לבדיקה וניסינו להבין מה הבעיה. אם הייתי מצליח לישון שלוש שעות בלילה, זה היה מדהים. עד שהגעתי לרמב"ם, האבחון היה רכבת הרים"
נקודת המפנה הגיעה במקרה. דודו שוחח עם ראומטולוג שהכיר את המשפחה, וזה העלה אפשרות שלא נשקלה עד אז: ANCA וסקוליטיס. בעקבות החשד נבדקו מחדש תוצאות הבדיקות והממצאים שנאספו במהלך השבועות הקודמים. "הכול היה שם", משחזר המטופל. "הממצאים היו ברורים, אבל אף אחד לא חשב על זה וחיבר את הנקודות".
וסקוליטיס היא דלקת בכלי הדם. במקרה שלו נמצאו נוגדנים מסוג ANCA, המזוהים עם קבוצת מחלות שבהן מערכת החיסון תוקפת בטעות את כלי הדם ועלולה לגרום לפגיעה באיברים שונים. לדברי ד"ר יונתן בוטבול, מנהל היחידה לראומטולוגיה ילדים ברמב"ם, למטופל הייתה פגיעה משמעותית במיוחד בריאות, כולל דימום ריאתי, וכן נגעים באזורים נוספים בגוף.
ד"ר יונתן בוטבול צילום: הקריה הרפואית רמב"ם"הוא הגיע אלינו במצב חמור מאוד", מספר ד"ר בוטבול. "היה לו דימום ריאתי משמעותי, נגעים בכמה אזורים בגוף ומדדי דלקת גבוהים במיוחד. הוא היה נער חולה מאוד".
גם אופן הופעת המחלה היה חריג. המטופל סבל במשך שבועות מפצעים כרוניים בפה, ובהמשך התגלו נגעים נוספים, בין השאר באזור הערמונית. מאחר שמדובר בהסתמנות שאינה אופיינית ל-ANCA וסקוליטיס, הממצאים נראו בתחילה כתהליך גידולי. "חשבו שאולי מדובר בגידול בפה, ואחר כך שנגעים אחרים הם חלק ממנו", מסביר ד"ר בוטבול. "רק לאחר שהרחיבו את הבירור ראו שמדובר ב-ANCA וסקוליטיס. גם ההתייצגות הראשונית של המחלה הייתה נדירה".
לאחר האבחנה החל המטופל לקבל סטרואידים, והגוף הגיב במהירות. מדדי הדלקת השתפרו, אך סיבוכים אחרים, ובעיקר הדימומים, המשיכו להחמיר. בפניו הוצגו שתי אפשרויות טיפול: טיפול ביולוגי או כימותרפיה. בשל החשש מהשפעות הכימותרפיה, הוא בחר תחילה בטיפול הביולוגי, אך במהלך העירוי הראשון פיתח תגובה אלרגית קשה ונאלץ לעבור לטיפול הכימותרפי.
במקביל, הדימומים החמירו והוא החל להשתעל כמויות גדולות יותר של דם. בעקבות זאת הגיע לרמב"ם ופגש את ד"ר בוטבול ואת הצוות שטיפל בו בהמשך. הצוות החליט לנסות שוב את התרופה הביולוגית, הפעם בשילוב תרופה שנועדה למנוע את התגובה האלרגית. מצבו השתפר והוא שוחרר לביתו עם טיפול תרופתי.
אלא שההקלה לא נמשכה זמן רב. לאחר תקופה מסוימת החל לחוש כאב שהתפשט מהריאות לאזורים אחרים בגוף. הבדיקות גילו כי המחלה גרמה גם לדלקת בשריר הלב, מיוקרדיטיס, ולירידה בתפקוד הלב. הוא הועבר לטיפול נמרץ לב ואושפז במשך כמה ימים.
"הפגיעה הלבבית הייתה חלק מהמחלה ולא תופעת לוואי של התרופות", מדגיש ד"ר בוטבול. "זו תופעה נדירה בתוך המחלה הזאת, אבל היא העבירה אותו לדרגת חומרה גבוהה מאוד".
גם לאחר הטיפולים המקובלים נשאר המטופל תלוי בסטרואידים. בכל פעם שהצוות ניסה להפחית את המינון, המחלה החמירה. הסטרואידים ויתר התרופות אמנם סייעו לשלוט בחלק מהתסמינים, אך גבו ממנו מחיר כבד. "הטיפול במשך תקופה ארוכה גרם לי לסבל גדול מאוד", הוא מספר. "תרופות שעושות לי רע ואשפוז כל כמה שבועות. ממש נעצרו החיים".
לאחר הפגיעה בלב תכננו הרופאים להתחיל טיפול בציטוקסן, תרופה כימותרפית המשמשת גם במחלות אוטואימוניות קשות. "זו תרופה עם הרבה תופעות לוואי, ואנחנו משתדלים לא לתת אותה אם לא חייבים", מסביר ד"ר בוטבול. "במינונים גבוהים היא עלולה גם לפגוע בפוריות ויש בה סיכון מוגבר לזיהומים".
"הטיפול גרם לי לסבל גדול מאוד. נעצרו לי החיים"
(צילום: shutterstock)
ואז הגיע ה-CAR-T
באותה תקופה בדיוק מלאו למטופל 18 - מה שפתח בפניו פתרון יוצא דופן. המעבר הרשמי לגיל הבגרות אפשר לצוות לבחון את שילובו במחקר קליני שהתקיים במסגרת רפואת המבוגרים ברמב"ם תחת המכון הראומטולוגי בניהולה של פרופ' יולנדה בראון. האפשרות שהוצעה לו הייתה חריגה: לקבל טיפול CAR-T נגד מחלת ה-ANCA וסקוליטיס.
CAR-T הוא טיפול שבו נאספים מגופו של המטופל תאי T, תאים של מערכת החיסון, ועוברים שינוי גנטי במעבדה. השינוי מעניק להם מעין מערכת זיהוי חדשה, שמאפשרת להם לאתר תאים הנושאים סמן מסוים ולתקוף אותם. לאחר השינוי מוחזרים התאים לגוף בעירוי.
הטיפול פותח בעיקר נגד ממאירויות המטולוגיות, ובהן סוגים מסוימים של לוקמיה ולימפומה. במקרה של מחלות אוטואימוניות, המטרה שונה: לפגוע בתאי B, התאים שמייצרים נוגדנים. אצל חולי ANCA וסקוליטיס תאי B מייצרים נוגדנים פתולוגיים, שתוקפים את הגוף ומניעים את התהליך הדלקתי.
"הקונספט הוא לחסל בצורה משמעותית את התאים שמפרישים את הנוגדנים שיוצרים את המחלה", מסבירה ד"ר עפרת ביאר-כץ, מנהלת היחידה לאימונותרפיה תאית במערך ההמטולוגי ברמב"ם. "תאי ה-CAR-T יכולים להגיע לעומק הרקמות ולהשפיע גם על תאי B שנמצאים בדם וגם על תאים שנמצאים ברקמות. אחרי תקופה שבה תאי ה-B נעלמים, מערכת החיסון מתחילה להתאושש עם תאי B חדשים ובריאים".
ד"ר עפרת ביאר כץצילום: הקריה הרפואית רמב"םהתהליך נחשב למעין אתחול של מערכת החיסון. התרופות הביולוגיות המקובלות נגד תאי B יכולות להפחית את מספרם בדם, אך תאי CAR-T הם תאים חיים שמסוגלים לנוע בגוף, להגיע לרקמות, להתרבות ולתקוף ביעילות את התאים הנושאים את הסמן שנגדו תוכנתו.
"זה עושה מעין ריסט למערכת החיסון", מסביר ד"ר בוטבול. "מחלות אוטואימוניות נוצרות משילוב של גורמים, ובהם נטייה גנטית וגורמים סביבתיים, עד שמשהו במערכת משתבש. הטיפול מאפשר להתחיל מחדש".
עבור המטופל ומשפחתו, ההצעה הייתה רחוקה מלהיות פשוטה. מצד אחד עמדה האפשרות להמשיך לחיות עם מחלה כרונית, סטרואידים, אשפוזים וטיפול כימותרפי נוסף. מצד שני הוצע להם טיפול ניסיוני, שכמעט לא היה ניסיון עולמי בשימוש בו למחלה הזאת.
"זה היה קצת מפחיד, כי זה ניסיוני ואנחנו לא יודעים מה יהיו ההשלכות או התוצאות, במיוחד כשאני הראשון בארץ", הוא מספר. "מצד שני, הייתי בן 18 ובמצב לא פשוט במשך שנה מהחיים שלי. רציתי פתרון".
לדברי ד"ר ביאר-כץ, הוא היה הראשון בעולם שגויס למחקר עבור המחלה הספציפית הזאת. עד שהגיע שלב העירוי עצמו, שני מטופלים במדינות אחרות כבר קיבלו את הטיפול, ולכן הוא היה השלישי בעולם שטופל בפועל. גם אז, לצוות כמעט שלא היה מידע על התגובה שלהם. "עוד לפני שהוא קיבל את עירוי התאים, המשפחה שאלה אם יש עדכונים לגבי שני המטופלים האחרים בעולם", היא מספרת. "האם הם בסדר, האם פיתחו תופעות לוואי. הייתה הרבה מאוד אי-ודאות".
הצוות הציג למטופל ולמשפחתו את כל המידע שהיה בידיו, את תופעות הלוואי האפשריות ואת העובדה שאין נתונים ארוכי טווח. הם קיבלו חומר לקריאה, חזרו הביתה, חשבו ושבו עם שאלות נוספות. "הסברנו להם את הסיכונים בפתיחות הכי גדולה שיש", אומר ד"ר בוטבול. "עברנו על כל תופעות הלוואי האפשריות, נתנו להם לקרוא ולחשוב. בסוף הבחירה הייתה שלהם, וגם אמרנו להם שכל החלטה שיקבלו תהיה מקובלת עלינו".
"זה היה קצת מפחיד, כי זה ניסיוני ואנחנו לא יודעים מה יהיו ההשלכות או התוצאות, במיוחד כשאני הראשון בארץ. מצד שני, הייתי בן 18 ובמצב לא פשוט במשך שנה מהחיים שלי. רציתי פתרון"
מה שסייע למטופל להחליט היו התוצאות הראשוניות של CAR-T בחולי לופוס ובמחלות אוטואימוניות אחרות. "ידעתי שהיו הצלחות טובות במטופלי לופוס ושבסרטן שיעורי ההצלחה היו גבוהים", הוא אומר. "היו נחקרים עם זאבת שנשארו בהפוגה במשך שנים בלי צורך ליטול תרופות נוספות. זה מאוד עודד אותי".
לאחר קבלת ההחלטה נאספו תאי T מדמו ונשלחו לעבור את השינוי הנדרש. עם חזרתם לרמב"ם הוא אושפז ביחידה להשתלות מח עצם והוכנס לבידוד. בשלושת הימים הראשונים קיבל כימותרפיה שנועדה לדכא באופן מבוקר חלקים ממערכת החיסון ולהכין את הגוף לקליטת התאים. לאחר יומיים של מנוחה קיבל את עירוי ה-CAR-T.
מרגע העירוי נותר בעיקר להמתין ולעקוב. הצוות בדק את הסימנים החיוניים שלו שלוש פעמים ביום וביצע בדיקות נוירולוגיות פעמיים ביום. החשש המרכזי בטיפולי CAR-T הוא מתסמונת שחרור ציטוקינים, תגובה דלקתית שעלולה לגרום לחום, ירידה בלחץ הדם ופגיעה ברמת החמצן. סיכון נוסף הוא תופעה נוירולוגית שעלולה להתבטא בבלבול, אפתיות, פרכוסים ואף אובדן הכרה.
"מתפלל שזה יישאר כך לנצח"
אצל חולי סרטן דם קיימת לעיתים כמות גדולה מאוד של תאי מטרה, ולכן המפגש שלהם עם תאי ה-CAR-T עלול לעורר תגובה דלקתית עזה. במחלות אוטואימוניות עומס תאי המטרה נמוך יותר, ולכן העריכו הרופאים כי גם תופעות הלוואי יהיו קלות יותר. "ציפינו שתופעות הלוואי יהיו מינימליות, על סמך הניסיון במחלות אוטואימוניות אחרות", אומרת ד"ר ביאר-כץ. "וכך גם היה".
השינוי שהגיע לאחר הטיפול היה מהיר. בתוך כשבוע הפסיק המטופל ליטול את התרופות שבהן היה תלוי. הדימומים, השיעול הדמי, הפצעים בפה והתסמינים האחרים נעלמו.
לאחר הטיפול - השינוי היה מהיר
(צילום: shutterstock)
"הכול מרגיש טוב יותר", הוא אומר. "הפנים שלי חזרו לעצמן, אני ישן טוב, אין יותר דימומים. אחרי שסבלתי בכל יום משיעולי דם ומדימומים מהאף, מפצעים ומאפטות בפה, הכול נעלם. כרגע זה יציב ואני מתפלל שזה יישאר כך לנצח".
"הוא בתגובה מלאה, בלי שום טיפול", מבהיר ד"ר בוטבול בסיפוק. "זה נער שהיה תלוי בסטרואידים ובתרופות כרוניות, עם כל הנזקים ותופעות הלוואי, והיום הוא בלי תרופות בכלל".
לצד ההתרגשות, הרופאים והמטופל מדגישים כי עדיין מוקדם לדעת כמה זמן תימשך התגובה. CAR-T במחלות אוטואימוניות הוא תחום חדש, ובמקרה של ANCA וסקוליטיס מספר המטופלים בעולם עדיין זעום. אין מעקב של 20 או 30 שנה, ולכן אי אפשר לקבוע שהמחלה לא תחזור.
"יש סיכוי סביר שהמחלה לא תחזור לעולם, אבל אנחנו לא יודעים", אומר ד"ר בוטבול. "אין לנו מספיק שנות מעקב. יכול להיות שגם אם היא תחזור בעוד שנים רבות, יהיה אפשר לתת את הטיפול שוב".
המטופל ממשיך במעקב ממושך, אחרי מחלת הבסיס והאפשרות שתתעורר מחדש וגם אחרי השפעות הטיפול. חשוב לציין כי לאחר עירוי ה-CAR-T חלה אצלו ירידה ממושכת בכדוריות הדם הלבנות, והוא עדיין נדרש לטיפול תומך במערכת החיסון.
"זה ניסוי ואני אהיה במעקב עוד שנים קדימה", הוא אומר. "אף אחד לא יודע כמה זמן זה יחזיק. אין מספיק מידע על אנשים במצב שלי. אני מקרה ייחודי".
למרות חוסר הוודאות, ד"ר ביאר-כץ אינה מהססת כשהיא נשאלת אם מדובר במהפכה אפשרית בטיפול במחלות אוטואימוניות. "לא מהפכה אפשרית", היא אומרת. "זו מהפכה והיא תקרה. ברור לי שהטיפול הזה הוא הדבר הבא במחלות אוטואימוניות".
"הכול מרגיש טוב יותר. הפנים שלי חזרו לעצמן, אני ישן טוב, אין יותר דימומים. אחרי שסבלתי בכל יום משיעולי דם ומדימומים מהאף, מפצעים ומאפטות בפה, הכול נעלם. כרגע זה יציב ואני מתפלל שזה יישאר כך לנצח"
במהלך שנת המחלה ניסה המטופל לשמור ככל האפשר על שגרת הלימודים. הוא למד גם ממיטות האשפוז, וכשכבר לא יכול היה להגיע לבית הספר, נבחן בבגרויות בבית. למרות הכול, הוא השלים את כולן בהצלחה.
עכשיו, לאחר שנה שבה חי מבדיקה לבדיקה ומאשפוז לאשפוז, הוא מבקש לעצור. "אני חושב לקחת שנה של חופש, לנוח קצת וליהנות מהשגרה", הוא אומר.
אחר כך, ייתכן שיחזור אל בתי החולים מכיוון אחר. "אני חושב ללכת ללמוד רפואה", הוא מספר. "ואם התוכנית הזאת תתממש, אלך ללמוד ראומטולוגיה. יש לי ניסיון עכשיו עם התחום".
הוא צוחק לרגע ומוסיף: "אם זה יקרה, אדבר איתכם. זה יכול להיות סיפור טוב".
את ה-CAR-T אפשר לקבל גם בבית
לצד המחקר במחלות האוטואימוניות, ברמב"ם החלו לאחרונה לקדם שינוי נוסף בתחום טיפולי ה-CAR-T: העברת חלק מהטיפול והמעקב לבית המטופל. כיום, מטופלים רבים נדרשים להישאר באשפוז במשך כשלושה שבועות, מהם שבועיים לאחר קבלת התאים, לצורך השגחה על תופעות לוואי אפשריות. אלא שלדברי ד"ר עפרת ביאר-כץ, במקרים מתאימים אפשר לבצע את המעקב גם מחוץ לבית החולים.
"שלושה שבועות בתוך חדר זה הרבה מאוד זמן", היא אומרת. "זה מעמיס על המחלקות וגם מעלה את הסיכון לזיהומים, כי המטופלים נמצאים בבית חולים ולא בבית. בעולם יש מרכזים שכבר נותנים חלק מהטיפול הזה בבית, והחלטנו להרים את זה גם כאן".
ברמב"ם כבר סיימו את הטיפול הביתי הראשון במטופל שקיבל CAR-T בשל מחלה המטולוגית, ושני מטופלים נוספים צפויים לעבור את התהליך. המטופלים מקבלים את התאים בבית החולים, אך ממשיכים את תקופת ההשגחה בביתם, תחת אשפוז בית ומעקב צמוד של הצוות.
אשפוז בית תחת מעקב צמוד
(צילום: shutterstock)
במסגרת המעקב מגיע צוות אשפוז הבית מדי יום לצורך בדיקות דם, והמטופל מצויד בערכה למדידת לחץ דם, דופק ורמת החמצן בדם. ד"ר ביאר-כץ מקיימת איתו שיחות וידאו פעמיים ביום, שבהן היא בודקת בין השאר סימנים נוירולוגיים שעלולים להעיד על סיבוך.
"הם יושבים בבית, בנוחות של הסלון שלהם", היא אומרת. "אני עולה איתם לשיחת וואטסאפ פעמיים ביום, שואלת את השאלות ובודקת את הדברים שאני צריכה לבדוק. זה עובד מצוין, והמטופלים מאוד מרוצים".
לא כל מטופל יכול לעבור את התהליך בבית. בין התנאים שנקבעו: מגורים במרחק של עד כשעה מרמב"ם, עמידה בקריטריונים רפואיים מחמירים ונוכחות קבועה של בן משפחה או מלווה בבית. לדברי ד"ר ביאר-כץ, אחת הסיבות לכך שהמודל עדיין אינו נפוץ בישראל היא הצורך במערך שמסוגל לזהות במהירות הידרדרות ולהגיב אליה.
המהלך מתבסס על מערך אשפוז הבית של רמב"ם, בניהולו של ד"ר גידי ברגר, מנהל מחלקת פנימית ב', שאפשר לצוות להעביר גם מטופלים מורכבים למעקב ביתי רציף. "זה מה שמאפשר לקחת מטופל כל כך מורכב, שעבר טיפול CAR-T, ולתת לו להמשיך את המעקב בבית", אומרת ד"ר ביאר-כץ. "אין יכולת כזאת בהרבה מערכות רפואיות בארץ". הטיפול נערך ביחידת השתלות במכון ההמטולוגי ברמב"ם, עם צוות מנוסה בתהליך ובמעקב אחרי חולים אלה, איסוף תאים ביחידת אפרזיס בבנק הדם ועיבוד ראשוני במעבדת תאים.
לדבריה, האפשרות הזאת עשויה להיות משמעותית במיוחד ככל שטיפולי CAR-T יתרחבו גם למחלות אוטואימוניות. במקרים האלה, על סמך הניסיון הראשוני, תופעות הלוואי עשויות להיות קלות יותר מאשר אצל חלק מחולי סרטן הדם, ולכן ייתכן שבעתיד יותר מטופלים יוכלו לעבור לפחות חלק מהתהליך בבית.
