נגיף הפטיטיס C מדביק כ-71 מיליון בני אדם בעולם וגובה כ-350 אלף מקרי מוות בשנה ממחלות כבד. למרות שקיימות כיום תרופות יעילות שמרפאות את רוב החולים, עדיין אין חיסון נגד הנגיף. מחקר חדש של חוקרים מאוניברסיטת בר-אילן ואוניברסיטת תל אביב מציג גישה חדשה לפיתוח חיסון אפשרי באמצעות נגיף מוחלש שתוכנן במעבדה.
את המחקר, שפורסם בכתב העת Genome Biology, הובילו פרופ' מיטל גל-תנעמי מהפקולטה לרפואה ע"ש עזריאלי בגליל של אוניברסיטת בר-אילן, בשיתוף פרופ' תמיר טולר מאוניברסיטת תל אביב. החוקרים פיתחו שיטה חישובית שמאפשרת לתכנן גרסאות מוחלשות של נגיף הפטיטיס C, כדי לעורר תגובה חיסונית בלי לגרום למחלה.
"השיטה שפיתחנו מאפשרת לזהות אזורים בגנום של הנגיף שבהם ניתן לבצע שינויים מדויקים וכך לשלוט במידת החולשה של הנגיף", אמרה פרופ' גל-תנעמי, מובילת המחקר. "גישה זו עשויה לשמש בסיס לפיתוח חיסון נגד הפטיטיס C ואף נגד נגיפים נוספים". לדברי החוקרים, היתרון בגישה הזו הוא שניתן לתכנן את הנגיף המוחלש בצורה מדויקת יחסית, תוך שמירה על מבנה החלבונים של הנגיף והיכולת לעורר תגובה חיסונית, אך עם פגיעה ביכולת שלו להשתכפל.
מחלות כבד כרוניות, שחמת וסרטן הכבד
הפטיטיס C היא מחלת כבד כרונית שנגרמת מנגיף HCV. בשנים הראשונות לאחר ההדבקה לרוב אין סימנים ברורים למחלה, ולכן רבים מהנשאים אינם מודעים לכך שנדבקו. עם הזמן המחלה עלולה להתפתח לנזק משמעותי בכבד ואף לסכן חיים. בישראל מעריכים כי עשרות אלפי בני אדם חיים עם הנגיף.
פרופ' מיטל גל-תנעמיצילום: רמי זרנגרההדבקה מתרחשת בעיקר במגע דם בדם, למשל באמצעות מחטים מזוהמות, שימוש בציוד רפואי שלא חוטא כראוי או ביצוע קעקועים בציוד לא סטרילי. ברוב המקרים אין תסמינים בתחילת המחלה, אך לעיתים מופיעים חולשה, בחילות או אי־נוחות בצד הימני העליון של הבטן. ניתן לאבחן את המחלה באמצעות בדיקות דם שמזהות נוגדנים לנגיף ואת העומס הנגיפי, ולעיתים נעשות בדיקות נוספות כדי להעריך את מצב הכבד.
כאמור, נגיף הפטיטיס C הוא אחד הגורמים המרכזיים למחלות כבד כרוניות, שחמת וסרטן הכבד. כיום ניתן לרפא את הזיהום באמצעות תרופות אנטי-ויראליות ישירות, שמביאות לריפוי ביותר מ-95% מהמקרים. עם זאת, החוקרים מציינים כי הפתרון התרופתי אינו מספיק כדי למגר את המחלה. מיליוני נשאים אינם מאובחנים, הטיפול אינו מונע הדבקה חוזרת, וגם לאחר ריפוי נותר סיכון מוגבר לסרטן הכבד. לכן, בדומה למחלות נגיפיות אחרות, מומחים מעריכים כי הדרך היחידה למיגור עולמי של הנגיף היא באמצעות חיסון מונע.
2 צפייה בגלריה
חיסון חדשני להפטיטיס C: ממוטציות שקטות בקוד גנטי להגנה עולמית
(גרפיקה: הפקולטה לרפואה ע"ש עזריאלי בגליל, אוניברסיטת בר-אילן)
במחקר החדש ניתחו החוקרים 699 גנומים שונים של נגיף הפטיטיס C ממאגרי מידע בינלאומיים, כדי לזהות אזורים בגנום שניתן לשנות בלי לפגוע בחלבונים שהנגיף מייצר. השינויים שהוכנסו היו "מוטציות שקטות" - שינויים בקוד הגנטי שאינם משנים את החלבון עצמו. למרות זאת, הם משבשים את מבנה ה-RNA של הנגיף ואת האותות הרגולטוריים שלו, וכך פוגעים ביכולת שלו להשתכפל ולהתפשט בתאים.
החוקרים יצרו שמונה גרסאות סינתטיות של הנגיף. שתיים מהן לא הצליחו להשתכפל כלל ולכן לא נכללו בהמשך המחקר. מהגרסאות שנותרו נבחרו שלוש בעלות רמות שונות של החלשה, שכונו "Strong", "Mid" ו-"Weak".
ירידה משמעותית ביכולת ההדבקה
בניסויים בתאי כבד במעבדה נמצא כי כל הגרסאות המוחלשות הדביקו תאים והתפשטו ביניהם בקצב איטי יותר מהנגיף המקורי. החוקרים מדדו כמה מדדים: רמת ה-RNA הנגיפי בתאים, שיעור התאים שנדבקו וגודל מוקדי ההדבקה. בכל המדדים נמצא כי הנגיפים המוחלשים היו פחות "כשירים" מבחינה ביולוגית מהנגיף המקורי, כלומר יכולת ההתרבות וההתפשטות שלהם הייתה נמוכה יותר. הגרסה המוחלשת ביותר הראתה את הירידה הגדולה ביותר ביכולת ההדבקה וההתפשטות בתאי כבד.
אחת הסכנות האפשריות בפיתוח נגיף מוחלש לחיסון היא חזרה של הנגיף למצבו המקורי והאלים. כדי לבדוק זאת ביצעו החוקרים ריצוף גנטי של הנגיף לאחר התרבות בתאים.
הגרסה המוחלשת ביותר הכילה 78 מוטציות שהוכנסו במכוון. בבדיקה נמצאו רק 12 שינויים שחזרו לרצף המקורי, וגם הם הופיעו בשכיחות נמוכה יחסית. התוצאה הזו מצביעה על מחסום אבולוציוני שמקשה על הנגיף לחזור לצורתו המקורית.
פחות פגיעה בתאים
החוקרים בדקו גם כיצד הנגיפים המוחלשים משפיעים על תאי הכבד המודבקים. הנגיף המקורי גרם לשינויים בביטוי של 808 גנים בתאי הכבד, ואילו הנגיפים המוחלשים גרמו לשינויים במספר קטן בהרבה של גנים. בנוסף נמצא כי הנגיפים המוחלשים כמעט שלא הפעילו מסלולים תאיים הקשורים להתפתחות סרטן הכבד.
בניסויים נוספים נמצא כי תאי כבד שנדבקו בנגיף המקורי הפכו פולשניים יותר, תכונה הקשורה להתפתחות סרטן. לעומת זאת, תאים שנדבקו בגרסה המוחלשת ביותר לא הראו עלייה בתכונות פולשניות. אחת הגישות היעילות לפיתוח חיסונים היא שימוש בנגיף חי מוחלש - נגיף שאיבד את יכולתו לגרום למחלה אך עדיין מסוגל לעורר תגובה חיסונית חזקה וליצור זיכרון חיסוני.
החוקרים מסכמים שהשיטה שפיתחו עשויה לשמש בסיס לא רק לחיסון עתידי נגד הפטיטיס C, אלא גם כאסטרטגיה כללית לפיתוח חיסונים נגד נגיפים נוספים.
