אלצהיימר היא לא רק מחלה של הזיכרון - היא מחלה שמשנה בהדרגה את האדם כולו. לאט-לאט נפגעים הזיכרון, החשיבה, היכולת לתקשר עם הסביבה וגם התפקוד היומיומי, עד שהעצמאות הולכת ונשחקת. זו הסיבה שאלצהיימר נחשבת לגורם השכיח ביותר לדמנציה, ופוגעת בעיקר בגיל המבוגר, אם כי לעיתים גם באנשים צעירים יותר. הגיל הוא גורם הסיכון המרכזי: ככל שהוא מתקדם, כך עולה גם הסיכון לחלות.
למרות היקפה והשפעתה העצומה, אלצהיימר עדיין שומרת על לא מעט מסתוריות. במשך שנים מנסים מדענים להבין מה בדיוק עומד מאחורי התפתחותה – האם זו הצטברות חלבוני עמילואיד במוח, פעילות חריגה של מערכת החיסון, שיבושים במאזן האנרגיה של התאים, השפעות של זיהומים שונים, או שילוב של כמה מנגנונים יחד. כל רמז חדש עשוי לשנות את התמונה, ואולי גם לקרב לפריצת דרך טיפולית.
4 צפייה בגלריה
מחקרים מראים קשר מפתיע: שורדי סרטן נוטים פחות לפתח אלצהיימר בהמשך חייהם
(צילום: Atthapon Raksthaput / shutterstock)
החלבון שנחשב לאשם המרכזי
חלבון העמילואיד נוטה להצטבר במוח בצברים לא תקינים, המכונים פלאקים, ונחשב במשך שנים לאחד מסימני ההיכר הבולטים של מחלת אלצהיימר. לא במקרה, מרבית המאמצים לפיתוח טיפולים במחלה התמקדו בניסיון למנוע את הצטברותו או לסלק אותו מרקמת המוח. חלק מהגישות הללו הצליחו להאט במידה מסוימת את הפגיעה בזיכרון וביכולת הלמידה – אך עד כה אין טיפול שמסוגל לעצור את התקדמות המחלה.
חוקרים גילו קשר מפתיע בין סרטן לאלצהיימר: אנשים שחלו בסרטן נוטים פחות לפתח אלצהיימר, ובמוחם נמצאו פחות פלאקים של חלבון עמילואיד – סימן ההיכר המרכזי של המחלה. הממצא חזר על עצמו במחקרי ענק שכללו מיליוני נבדקים, וגם בבדיקות מוח לאחר המוות
לאחרונה אושרו בארצות הברית תרופות ביולוגיות המבוססות על נוגדנים נגד עמילואיד, וחלקן זמינות גם לחלק מחולי האלצהיימר בישראל. במחקרים נמצא כי תרופות אלו מאטות במעט את הירידה הקוגניטיבית אצל חולים בשלבים מוקדמים של המחלה. עם זאת, השאלה עד כמה ההשפעה נשמרת לאורך זמן, ומהם הסיכונים האפשריים, עדיין עומדת במרכז דיון מדעי ער.
כשסרטן ואלצהיימר נפגשים
לצד המחקרים המתמקדים בעמילואיד, בשנים האחרונות גוברת ההתעניינות בקשרים אפשריים בין אלצהיימר למערכות אחרות בגוף. אחד הקשרים המסקרנים ביותר הוא דווקא לסרטן. רופאים וחוקרים הבחינו בתופעה לא צפויה: אנשים שחלו בסרטן נוטים פחות לפתח אלצהיימר, ובקרב חולי אלצהיימר נרשמים פחות מקרי סרטן. הממצא החריג הזה עורר סקרנות רבה והוביל לשורה של מחקרים שמנסים לפענח אילו מנגנונים ביולוגיים עשויים לקשור בין שתי המחלות - ואולי גם להצביע על כיוונים חדשים להבנת אלצהיימר.
ד"ר דניאל זרחיןצילום: בן היימברגהקשר הזה קיבל חיזוק גם מנתונים רחבי היקף. במחקר עוקבה גדול שכלל כמעט 3.5 מיליון יוצאי צבא בארצות הברית בני 65 ומעלה, נמצא כי שורדים של רוב סוגי הסרטן היו בעלי סיכון נמוך יותר לפתח אלצהיימר בהמשך חייהם, בהשוואה לאנשים שלא חלו בסרטן. כך למשל, בקרב חולי סרטן ריאות נרשמה ירידה של כ-21% בסיכון לאלצהיימר, בלוקמיה כ-19%, בלימפומה כ-14% ובסרטן הכליה כ-21%.
4 צפייה בגלריה
במוחות של חולי סרטן לשעבר נמצאו פחות פלאקים של עמילואיד בבדיקות לאחר המוות. הדמיה תלת-ממדית
(צילום: Shutterstock)
תמונה דומה עלתה גם ממחקר מקיף נוסף, שכלל סקירה שיטתית ומטה-אנליזה של 22 מחקרים ובהם כמעט 9.6 מיליון מבוגרים. גם כאן נמצא כי אנשים עם עבר של סרטן היו בעלי סיכון נמוך בכ-11% לפתח אלצהיימר לעומת מי שמעולם לא חלו בסרטן. הממצא נותר עקבי גם לאחר התאמות לגורמים שעלולים להשפיע על התוצאות, כמו גיל, מין, אורח חיים ומצבים בריאותיים נוספים.
במחקר חדש נמצא כי חלבון בשם ציסטטין C, שמופרש מתאי סרטן, מסוגל לחדור למוח, לסייע לתאי החיסון "לאכול" פלאקים של עמילואיד – ואף לשפר למידה וזיכרון בעכברי אלצהיימר. כשהחוקרים ביטלו את ייצור החלבון, האפקט המגן נעלם
עדות מעניינת נוספת פורסמה בשנת 2022, במחקר שבחן את הקשר בין סרטן לאלצהיימר באמצעות בדיקות מוח לאחר המוות של מאות נבדקים. החוקרים מצאו כי אנשים שאובחנו עם סרטן במהלך חייהם סבלו מירידה קוגניטיבית מתונה יותר בהשוואה לאלו שלא חלו בסרטן. בנוסף, בנתיחות שלאחר המוות נמצא כי במוחותיהם היה עומס נמוך יותר של פלאקים של חלבון העמילואיד - אחד המאפיינים הבולטים של מחלת אלצהיימר. ממצאים אלו מחזקים את ההשערה כי לא מדובר רק בקשר סטטיסטי, אלא בעדות פתולוגית ישירה להשפעה ממשית על תהליכים מוחיים האופייניים למחלה.
עם זאת, למרות העדויות ההולכות ומצטברות לקשר ההפוך בין סרטן לאלצהיימר, התמונה רחוקה מלהיות פשוטה. חולים באחת מהמחלות עלולים שלא להגיע לשלב שבו מתפתחת המחלה השנייה, ואבחון של מחלה אחת עשוי להשפיע גם על הסיכוי לאבחון של השנייה. לכן, לצד הנתונים האפידמיולוגיים והעדויות הרקמתיות, עדיין נדרשים מחקרים נוספים כדי לפענח את המנגנונים הביולוגיים המדויקים שמקשרים בין סרטן למחלת אלצהיימר.
ניסוי בעכברים חושף מנגנון אפשרי
מחקר חדש, שפורסם לאחרונה בכתב העת Cell, מספק הצצה אפשרית למנגנון שמאחורי הקשר המפתיע בין סרטן לאלצהיימר. החוקרים הזריקו לעכברי מודל של אלצהיימר תאי סרטן מסוגים שונים - ריאה, ערמונית ומעי - ולאחר מספר שבועות בדקו את הצטברות חלבון העמילואיד במוחם.
התוצאות היו ברורות: נוכחות הגידולים הסרטניים לוותה בירידה משמעותית בהצטברות חלבון העמילואיד במוח, תופעה שלא נצפתה ביחס לחלבונים אחרים שאינם עמילואיד. יתרה מכך, אפקט דומה התקבל גם כאשר לעכברים הוזרק הנוזל שבו גודלו תאי הסרטן במעבדה, ללא התאים עצמם. ממצא זה מעיד כי ההשפעה המגינה אינה נובעת מהנוכחות הפיזית של הגידול, אלא ככל הנראה מחומרים שמופרשים מתאי הסרטן לסביבתם.
עדויות מצטברות מראות שמערכת החיסון ממלאת תפקיד מרכזי באלצהיימר: חיסון נגד שלבקת חוגרת נקשר לירידה של כ-20% בסיכון לדמנציה, ואף להאטת התקדמות המחלה אצל מי שכבר חולים – רמז לכך שהתערבויות "מחוץ למוח" עשויות להשפיע על גורלה של המחלה
אבל מהו אותו חומר שמופרש מתאי הגידול? התשובה, כך עולה מהמחקר, פשוטה ומדויקת: חלבון בשם ציסטטין C (Cystatin C). באמצעות שיטות מולקולריות מתקדמות גילו החוקרים כי החלבון, שמופרש מתאי סרטן, מסוגל להגן מפני הצטברות פלאקים של חלבון העמילואיד במוח. כאשר החוקרים מחקו את הגן האחראי לייצור ציסטטין C בתאים הסרטניים, האפקט המגן נעלם - עדות לכך שלחלבון יש תפקיד מרכזי בתהליך.
נמצא כי ציסטטין C חודר למוח, מצטבר בתאי המוח ומסייע למיקרוגליה - תאי החיסון של המוח - לפרק ולסלק את הפלאקים העמילואידיים הקיימים. מעבר לכך, הטיפול בציסטטין C לא רק הפחית את עומס העמילואיד, אלא גם שיפר את התקשורת בין תאי העצב ואת יכולתם לחזק קשרים ביניהם. בעכברים שטופלו בחלבון נצפה שיפור ביכולות הלמידה והזיכרון, למשל במשימות הדורשות זכירה של מיקום או מסלול.
4 צפייה בגלריה
אלצהיימר אינה רק מחלה של הזיכרון, אלא תהליך מתמשך שמשנה בהדרגה את האדם כולו
(צילום: Shutterstock)
ממצאי המחקר מצביעים על כיוון מסקרן לפיתוח טיפולים חדשים לאלצהיימר - כמובן, אם יאושרו גם במחקרים בבני אדם. עם זאת, החוקרים מדגישים זהירות: ניסויים קליניים מוקדמים בחומרים שמפעילים מסלולים ביולוגיים דומים לאלו של החלבון ציסטטין C הניבו עד כה תוצאות מעורבות, מה שממחיש עד כמה הדרך לתרופה יעילה עדיין ארוכה ומורכבת.
ייתכן גם שהממצאים אינם נובעים רק מהשפעתו הישירה של ציסטטין C, אלא לפחות בחלקם מהפעלת מערכת החיסון בעקבות נוכחות הגידול הסרטני עצמו. גידולים אינם "שקטים" מבחינה ביולוגית - הם מפרישים מגוון רחב של חומרים, שחלקם מסוגלים להשפיע על פעילות מערכת החיסון בגוף כולו, ולעיתים גם על מערכת העצבים. בהקשר זה, הקשר בין אלצהיימר למערכת החיסון אינו חדש: בעשורים האחרונים הולכות ומצטברות עדויות לכך שתאי החיסון במוח, ובעיקר תאי המיקרוגליה, ממלאים תפקיד מרכזי בהתפתחות המחלה - ואולי גם ביכולת להתמודד איתה.
כשהמערכת החיסונית נכנסת לתמונה
המיקרוגליה הם מעין "שומרי הסף" של המוח: תאי חיסון שאחראים, בין היתר, לניקוי פסולת ולסילוק חלבונים לא תקינים כמו עמילואיד. אלא שעם השנים פעילותם עלולה להשתבש - הם עשויים להפוך דלקתיים או פחות יעילים, ובמקום להגן על תאי העצב, אף לתרום לנזק מוחי ולהחמרת המחלה.
אלצהיימר מתגלה יותר ויותר כמחלה של הגוף כולו, ולא רק של המוח: שיבושים במערכת החיסון, חומרים שמופרשים מגידולים סרטניים ואפילו חיסונים שגרתיים – כולם עשויים להשפיע על הסיכון למחלה ועל קצב התקדמותה, ולפתוח כיווני חשיבה חדשים לטיפול בעתיד
בהקשר זה, מחקרים מהשנים האחרונות מחזקים את הקשר בין מערכת החיסון לאלצהיימר. אחד מהם, שפורסם לאחרונה בכתב העת Nature, מצא כי חיסון נגד שלבקת חוגרת קשור לירידה של כ-20% בסיכון לאבחנה של דמנציה, כולל אלצהיימר, במהלך שבע שנות מעקב – בהשוואה לאנשים שלא התחסנו. מחקר המשך של אותה קבוצת חוקרים, שפורסם זמן קצר לאחר מכן בכתב העת Cell, הראה כי החיסון מקושר גם לירידה באבחנות של הפרעה קוגניטיבית קלה, שלב מוקדם שטרם מוגדר כדמנציה, וכן לירידה בתמותה מדמנציה בקרב אנשים שכבר חיו עם המחלה. במילים אחרות, ייתכן שהחיסון לא רק מפחית את הסיכון לירידה קוגניטיבית, אלא גם מאט את מהלך המחלה אצל חולים קיימים.
4 צפייה בגלריה
למרות עשרות שנות מחקר, הגורמים המדויקים לאלצהיימר עדיין אינם ידועים לחלוטין
(צילום: Shutterstock)
תמונה דומה עלתה גם ממחקר נוסף שפורסם ב-Nature Medicine, שהתבסס על רשומות רפואיות של מאות אלפי מבוגרים. החוקרים מצאו כי אנשים שקיבלו את החיסון הרקומביננטי נגד שלבקת חוגרת - חיסון שאינו מכיל את הנגיף עצמו - חיו בממוצע כ-164 ימים נוספים ללא אבחנה של דמנציה, בהשוואה לאנשים שלא חוסנו כלל.
לבסוף, מחקר גדול שפורסם לאחרונה בכתב העת The Lancet Neurology בחן את השפעת החיסון נגד שלבקת חוגרת על הופעת דמנציה בקרב קשישים בקנדה, ומצא קשר לירידה משמעותית במספר האבחנות החדשות לאורך זמן. המחקר התבסס על מעין "ניסוי טבעי", שנוצר בעקבות מדיניות באונטריו שקבעה תאריך לידה שממנו ואילך אנשים היו זכאים לקבל את החיסון. כך יכלו החוקרים להשוות בין מי שנולדו זמן קצר לפני התאריך לבין מי שנולדו מיד אחריו - שתי קבוצות דומות מאוד במצב הבריאות ובאורח החיים, כשההבדל המרכזי ביניהן הוא הסבירות להתחסן.
הממצאים הללו מחזקים את ההבנה שמחלת אלצהיימר מורכבת הרבה יותר מהסבר יחיד. נראה כי שיבושים בפעילות מערכת העצבים, יחד עם השפעות של מערכות נוספות בגוף, תורמים לנזק העצבי שמוביל בסופו של דבר לירידה קוגניטיבית. גורמים "חיצוניים" - בין אם חלבונים שמופרשים מתאי סרטן ובין אם חיסונים - עשויים להשפיע על הסיכון למחלה.
עם זאת, חשוב להדגיש שאין לראות בסרטן גורם מגן מפני אלצהיימר: מדובר בתובנה ביולוגית שעשויה להצביע על מסלולי טיפול עתידיים, ולא בשינוי בתפיסה של סרטן, שנותר מחלה מסכנת חיים. ייתכן שבעתיד הטיפול באלצהיימר יהיה מורכב ומשולב יותר, ויכלול הן תרופות לפינוי חלבוני עמילואיד מהמוח והן התערבויות המשפיעות על מערכות נוספות המעורבות בהתפתחות המחלה.
הכותב הוא ד"ר דניאל זרחין, רופא מתמחה בנוירולוגיה באיכילוב, ובעל דוקטורט בפיזיולוגיה ובפרמקולוגיה מטעם אוניברסיטת תל-אביב
