לאחרונה חל שינוי עמוק בדרך שבה אנחנו מבינים מחלות של מערכת החיסון. במשך שנים נהוג היה לטפל בחולה בעיקר לפי שם המחלה, או לפי האיבר שבו הופיעו התסמינים. כיום אנחנו יודעים שלעיתים מחלות שונות מאוד זו מזו מופעלות בידי אותו מסלול חיסוני, ולכן טיפול שפותח למחלה אחת עשוי להתאים גם למחלה אחרת, אף שלכאורה אין ביניהן קשר. השאלה החשובה כבר אינה איזו מחלה יש למטופל, אלא מהו המנגנון המצוי בלב התהליך.
השינוי הזה מתאפשר במידה רבה בזכות ארסנל הולך וגדל של תרופות ביולוגיות מדויקות, שמכוונות למסלולים מסוימים במערכת החיסון. במקרים רבים התרופות האלה עושות היטב את העבודה שלשמה תוכננו, אולם לעיתים מתברר שהמסלול שאליו הן מכוונות משותף גם למחלות אחרות. אז אפשר להשתמש בהן בדרך שונה לגמרי, לא לפי שם המחלה אלא לפי המנגנון שמניע אותה.
כך קרה אצל חולה שסבל במשך שנים מגרד אונקולוגי קשה ובלתי פוסק, אף שהממאירות עצמה הייתה בשליטה. החולה סבל מגרד יומיומי שהשתלט על חייו. הוא כמעט לא ישן, התקשה לתפקד, והימים והלילות הפכו עבורו לסבל מתמשך. הוא לא הגיב לתרופות אנטי־היסטמיניות, לסטרואידים או לטיפולים מקובלים נוספים. בסופו של דבר נשבר וקנה כרטיס טיסה לשווייץ לצורך המתת חסד, לא בשל הסרטן אלא בשל הגרד.
פרופ' יובל טלצילום: דוברות הדסהכישלון הטיפולים לא העיד בהכרח שאין עוד מה לעשות. הוא דווקא סיפק רמז. אם תרופות אנטי-היסטמיניות אינן עוזרות, ייתכן שהגרד אינו נגרם בעיקר מהיסטמין. ואם גם טיפולים מקובלים אחרים אינם מועילים, צריך לשאול אם מסלול חיסוני אחר הוא שמפעיל אותו. אחת האפשרויות שעלו הייתה מעורבות של ציטוקינים מסוימים הקשורים לדלקת מסוג 2 - חלבונים שבאמצעותם תאי מערכת החיסון מעבירים ביניהם מסרים ומפעילים תהליכים דלקתיים. זהו מסלול המוכר ממחלות כמו אסתמה ואטופיק דרמטיטיס.
מתוך ההבנה הזאת נבחן טיפול ביולוגי המכוון לאותו מסלול, אף שלא פותח מלכתחילה לטיפול בגרד אונקולוגי. לאחר שלוש זריקות חל שיפור ניכר, והגרד שפגע בו יום ולילה פסק. באחת הפגישות הוא קרע את כרטיס הטיסה לשווייץ.
"כך קרה אצל חולה שסבל במשך שנים מגרד אונקולוגי קשה ובלתי פוסק, אף שהממאירות עצמה הייתה בשליטה. החולה סבל מגרד יומיומי שהשתלט על חייו. הוא כמעט לא ישן, התקשה לתפקד, והימים והלילות הפכו עבורו לסבל מתמשך. בסופו של דבר נשבר וקנה כרטיס טיסה לשווייץ לצורך המתת חסד, לא בשל הסרטן אלא בשל הגרד"
מקרה זה אינו סיפור יחיד. כשהתברר שחולים נוספים עם גרד קשה על רקע מחלה ממארת או הטיפול בה עשויים להגיב לאותו כיוון טיפולי - השאלה הקלינית הפכה למחקר מסודר. לא בכל חולה התוצאה זהה, ולא כל מנגנון כבר פוענח, אבל עצם האפשרות הזאת ממחישה עד כמה הבנת המסלול החיסוני חשובה.
המהפכה שמאיצה את מדע הרפואה
במשך שנים נתפסה האימונולוגיה כתחום מחקרי צר יחסית, העוסק בעיקר בתפקוד מערכת החיסון. בשנים האחרונות השתנתה התמונה, עם התקדמות עצומה בהבנת מנגנוני החיסון ובפיתוח טיפולים המכוונים אליהם. מגפת הקורונה המחישה לציבור הרחב עד כמה המערכת החיסונית משפיעה על הבריאות ועל החיים שלנו, אך למעשה המהפכה החלה עוד קודם לכן. ככל שהעמיקה ההבנה של מנגנוני החיסון, התברר עד כמה הם מעורבים בכל איבר ובתחומים רבים של הרפואה.
גרד בלתי פוסק בעור כמעט נגמר במוות. אילוסטרציה
(צילום: shutterstock)
כדאי לעשות מעט סדר במושגים. אימונולוגיה היא התחום החוקר את מערכת החיסון כולה, את הדרך שבה היא מגינה על הגוף מפני זיהומים, אך גם את המצבים שבהם פעולתה משתבשת. אלרגיה היא חלק אחד מתוך העולם הרחב הזה - תגובה בלתי תקינה של מערכת החיסון לחומרים שבדרך כלל אינם מסוכנים, כגון מזון, תרופות, אבקנים או ארס של חרקים.
מערכת החיסון יודעת לזהות ולהילחם בנגיפים, בחיידקים, בפטריות ובטפילים, אך תפקידה רחב הרבה יותר. היא משתתפת גם בתהליכי דלקת, בתגובה לפציעה ובהחלמה, בזיהוי ובהשמדת תאים ממאירים ובשמירה מתמדת על האיזון בין הגנה על הגוף לבין פגיעה בו. אלא שלעיתים היא מגיבה יתר על המידה לגורם תמים, אינה מגיבה במידה מספקת לגורם מסוכן, או פונה כנגד הגוף עצמו. התוצאה יכולה להיות אלרגיה, חסר חיסוני, מחלה אוטואימונית, דלקת כרונית, ולעיתים גם מעורבות בהתפתחות גידולים. במילים פשוטות, אלרגיה היא רק חלק אחד מתוך התמונה האימונולוגית הרחבה.
לכן עבודתו של האימונולוג משתרעת הרבה מעבר למחלות האלרגיות המוכרות. היא כוללת גם חסרים חיסוניים מולדים ונרכשים, מחלות אוטואימוניות, מחלות אאוזינופיליות ודלקתיות מורכבות, ולעיתים מצבים שבהם כמה ביטויים שונים של המחלה מופיעים באותו אדם. במקרים כאלה לא די לטפל בנפרד בעור, בריאות או במערכת העיכול, אלא צריך לזהות את המנגנון החיסוני המשותף שמחבר ביניהם.
הטיפולים הביולוגיים החדשים מאפשרים לכוון במדויק אל תא, חלבון או מסלול מסוים המעורב במחלה, במקום לדכא באופן רחב את מערכת החיסון כולה. היכולת הזאת נשענת על ההבנה שמנגנונים חיסוניים ממלאים תפקיד במחלות רבות ושונות, ולכן האימונולוגיה נוגעת כיום כמעט בכל תחום ברפואה - מהמטולוגיה ואונקולוגיה, דרך ראומטולוגיה, רפואת עור, ריאות ומערכת העיכול, ועד נוירולוגיה, מחלות זיהומיות ואפילו גינקולוגיה, כמו גם תחומים נוספים שעד לא מזמן כמעט שלא נתפסו כקשורים למערכת החיסון.
ריבוי אבחנות שגויות
קשה לפספס את העלייה הניכרת במספר הילדים המאובחנים עם אלרגיה למזון. אלא שלא כל חשד לאלרגיה מתברר בסופו של דבר כאלרגיה אמיתית, ולעיתים אבחנה שניתנה בילדות ממשיכה ללוות את הילד שנים, בלי שנבדקה מחדש. חלק חשוב מעבודת האלרגולוג הוא לא רק לזהות אלרגיה, אלא גם לברר מתי היא אינה קיימת עוד, או אולי לא הייתה קיימת מלכתחילה.
"הטיפולים הביולוגיים החדשים מאפשרים לכוון במדויק אל תא, חלבון או מסלול מסוים המעורב במחלה, במקום לדכא באופן רחב את מערכת החיסון כולה"
(צילום: shutterstock)
במקרים המתאימים נעשה הדבר באמצעות מבחן תגר, שבו המטופל מקבל בהדרגה את המזון החשוד תחת השגחה רפואית. לא פעם מסתיים הבירור דווקא בבשורה משמחת: הילד אינו אלרגי. באותו רגע לא מוסרת רק הגבלה תזונתית, אלא גם דריכות מתמדת, פחד מתגובה מסוכנת ומחיר נפשי כבד, שליווה את הילד ואת משפחתו.
"קשה לפספס את העלייה הניכרת במספר הילדים המאובחנים עם אלרגיה למזון. אלא שלא כל חשד לאלרגיה מתברר כאלרגיה אמיתית, ולעיתים אבחנה שניתנה בילדות ממשיכה ללוות את הילד שנים, בלי שנבדקה מחדש. חלק חשוב מעבודת האלרגולוג הוא לא רק לזהות אלרגיה, אלא גם לברר מתי היא אינה קיימת עוד, או אולי לא הייתה קיימת מלכתחילה"
אלרגיה לפניצילין היא דוגמה נוספת לאבחנה שעלולה להישאר בתיק הרפואי במשך שנים, גם כשאינה נכונה עוד, ולעיתים אף לא הייתה נכונה מלכתחילה. מאות אלפי ישראלים נושאים בתיק הרפואי תווית של אלרגיה לפניצילין. לעיתים מדובר באלרגיה אמיתית שחלפה עם השנים, ובמקרים אחרים התווית נולדה בעקבות אירוע שלא נגרם כלל מאנטיביוטיקה. כך למשל, ילד שמקבל אנטיביוטיקה במהלך מחלה ויראלית עלול לפתח פריחה שמקורה במחלה עצמה, אך מאותו רגע ייחשב אלרגי לפניצילין להמשך חייו, אלא אם תיבדק האבחנה הזו ותוסר כאשר היא שגויה. הימנעות מיותרת מפניצילין עלולה לצמצם את אפשרויות הטיפול, ולהוביל לשימוש באנטיביוטיקות חלופיות שפחות מתאימות למטופל.
לא מדובר רק בהבדל סמנטי. ההבחנה בין אלרגיה אמיתית לבין אי-סבילות, או מצב רפואי אחר, עשויה לשנות את חיי המטופל. כך לדוגמה, אי־סבילות ללקטוז עלולה לגרום לכאבי בטן, נפיחות וגזים לאחר צריכת מוצרי חלב, אך זו אינה אלרגיה לחלב אלא קושי בפירוק הלקטוז, בשל חסר באנזים לקטאז.
דוגמה נוספת היא חסר תורשתי באנזים G6PD, המכונה לעיתים "אלרגיה לפול". החסר שכיח במיוחד בקרב יוצאי כורדיסטן ועיראק, אך קיים גם באוכלוסיות נוספות. אכילת פול, ולעיתים גם חשיפה לתרופות או לחומרים מסוימים, עלולה לגרום אצל אנשים עם חסר זה לפירוק של כדוריות דם אדומות. במשך שנים נפוצה גם האמונה שאנשים עם חסר G6PD אינם יכולים לקבל אופטלגין, אף שכיום אין המלצה גורפת להימנע מהתרופה בשל החסר בלבד. רבים עדיין נמנעים ממנה ללא צורך, ונשארים עם פחות אפשרויות לטיפול בכאב. חסר אנזימטי זה הוא לא אלרגיה, אלא מנגנון ביולוגי שונה לחלוטין.
לא כל מה שמוגדר כאלרגיה לפול הוא באמת כזה. אילוסטרציה
(צילום: shutterstock)
לא פחות חשוב מן היכולת להציע טיפול חדש הוא הנכונות לבדוק מחדש אבחנה ישנה. אבחנות רפואיות נוטות להתקבע, ולעיתים הן ממשיכות ללוות אדם שנים גם אם אינן נכונות עוד, או לא היו נכונות מלכתחילה. כך קרה לאישה מקנדה שהגיעה לארץ לחוות דעת חוזרת והתאמת טיפול. במשך כ-30 שנה היא חיה מתוך אמונה שהיא סובלת מ-CVID, חסר חיסוני ראשוני. חייה התנהלו סביב הפחד מזיהומים, והיא כמעט שלא יצאה מביתה בלי מסכה.
כשהגיעה לבירור, לא הסתפקנו בחזרה על כמה בדיקות, אלא פתחנו את התמונה כולה מחדש, בבירור יסודי ובשיתוף מומחים מתחומים נוספים. רק לאחר שהפכנו כל אבן, אפשר היה לומר בביטחון שהאבחנה שליוותה אותה שלושה עשורים הייתה שגויה, ושמעולם לא סבלה מ-CVID.
אבל גם אז הסיפור לא הסתיים. 30 שנות חיים בצל תחושת פגיעות, פחד מזיהומים והגדרה עצמית של חולה אינן נעלמות ברגע. נדרשו עוד מפגשים, הרבה רגישות וחום, כדי לעזור לה להאמין מחדש שהיא יכולה לחיות אחרת.
מה מניע את המחלה?
השינוי הגדול בתחום האלרגיה והאימונולוגיה אינו טמון רק במגוון אפשרויות הטיפול שנוספו, אלא גם בדרך החשיבה. השאלות שאנו שואלים כיום - מהו המנגנון המצוי בלב המחלה, ומה מניע אותה - הן שמאפשרות לנו כיום לטפל במחלות אלרגיות ואימונולוגיות רבות באופן מדויק ויעיל יותר, ולעיתים להשיב למטופלים איכות חיים שכבר כמעט ויתרו עליה.
כשמבינים טוב יותר את מערכת החיסון, נפתחים אופקים חדשים לטיפולים חדשניים
(צילום: shutterstock)
זו סיבה לאופטימיות. בעשור האחרון שינתה האימונולוגיה תחומים שלמים ברפואה. הטיפולים הביולוגיים אינם מדכאים בהכרח את מערכת החיסון כולה, אלא יכולים להתמקד בתא, בחלבון או במסלול מסוים המעורב במחלה. כך, חלק מהמצבים שבעבר יכולנו בעיקר להקל על תסמיניהם, ניתנים כיום לאיזון משמעותי, ואף להפוגה ממושכת.
מערכת החיסון עדיין רחוקה מלהיות מפוענחת במלואה, והיא שומרת בתוכה סודות רבים. אבל ככל שאנחנו מבינים טוב יותר את השפה שבה תאי החיסון מתקשרים, ואת המנגנונים שמחברים בין מחלות שונות, נפתחות בפנינו אפשרויות טיפול חדשות, ולעיתים גם תקווה.
פרופ' יובל טל, יו"ר האיגוד הישראלי לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית, מנהל יחידת האימונולוגיה והאלרגיה, הדסה עין כרם
