חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה נחשבים לאחד האיומים המרכזיים על בריאות הציבור. כעת גילו חוקרים מהטכניון מנגנון נסתר שמאפשר לחיידקים להסתגל במהירות לטיפול ולהגביר את עמידותם באמצעות יצירת עשרות עותקים של גנים מסוימים. התגלית עדיין אינה משנה את הטיפול בחולים, אך עשויה לסלול את הדרך לפיתוח תרופות שישבשו את המנגנון ויחזקו את יעילות האנטיביוטיקה.
המחקר, שנערך על ידי ד"ר עידן ילין ופרופ' רועי קישוני מהפקולטה לביולוגיה בטכניון, פורסם בכתב העת Nature Microbiology, ונתמך על ידי הקרן הלאומית למדע ותוכנית Horizon Europe של האיחוד האירופי. החוקרים פיתחו כלי חישובי חדש בשם AmpliFinder, ובאמצעותו סרקו יותר מ-10 אלף דגימות של חיידקים שעברו אבולוציה בתנאי מעבדה.
"לאנטיביוטיקה יש אפקט כפול"
בעשורים האחרונים הולכת ומתבהרת הסכנה שבשימוש יתר באנטיביוטיקה. ככל שחיידקים נחשפים יותר לתרופות אנטיביוטיות, כך גובר הסיכון שיפתחו עמידות ויפסיקו להגיב לטיפול. במצב כזה, זיהומים שבעבר היה אפשר לטפל בהם ביעילות עלולים להפוך לקשים יותר להתמודדות.
המנגנון שגילו החוקרים מבוסס על הכפלת גנים, תהליך אבולוציוני מוכר שבו החיידק מגדיל את מספר העותקים של גנים שמעניקים לו יתרון הישרדותי. כאשר מדובר בגנים הקשורים לעמידות, ריבוי העותקים עשוי לסייע לחיידק להתמודד עם האנטיביוטיקה.
אלא שהמחקר חשף דרך לא מוכרת שבה מתרחשת ההכפלה. החוקרים מכנים אותה "הכפלה לא קונוונציונלית". היא נוצרת באמצעות מקטע DNA יחיד המחבר בין אזורים מרוחקים בגנום, ולכן קשה לזהות אותה. המנגנון מאפשר יצירה מהירה וממוקדת של עשרות עותקים של גנים מסוימים, ובכך מספק לחיידק תגובה מהירה ויעילה יותר לטיפול האנטיביוטי מכפי שאפשר להסביר באמצעות מנגנוני ההכפלה המוכרים.
חיידקים מסוגלים לפתח עמידות במהירות לאחר חשיפה לאנטיביוטיקה
(צילום: Shutterstock)
"בשלב המיידי התגלית לא משפיעה על הטיפול, אבל היא מספקת כיוונים חדשים למחקר ולפיתוח", אומר ד"ר ילין. "אחד הכיוונים המבטיחים הוא לעכב את המנגנון באופן שימנע מחיידקים לפתח עמידות במהירות. התפתחות עמידות, ואפילו עמידות סמויה של חיידקים, הן בעיות קליניות שהמחקר הזה מציע דרכים חדשות להתמודד איתן".
כך החיידקים מסתגלים לטיפול
המחקר נערך בשני סוגי חיידקים: Escherichia coli ו-Acinetobacter baumannii. בניסוי שנערך באמצעות האנטיביוטיקה כלורמפניקול גילו החוקרים כי הכפלת מקטע המכיל את הגן mdfA לא רק הגבירה את העמידות הקיימת של החיידק, אלא גם אפשרה לו להסתגל לרמות הולכות וגדלות של התרופה. לדברי החוקרים, מדובר במנגנון של אבולוציה מואצת שמגביר את סיכויי ההישרדות של החיידק. הם מצאו כי המנגנון אינו נדיר ואינו מוגבל לכלורמפניקול בלבד.
"המנגנון רלוונטי להתפתחות עמידות למגוון רחב מאוד של אנטיביוטיקות", מסביר ד"ר ילין. "במחקר ראינו כיצד הוא מביא להתפתחות עמידות גם לאמפיצילין, שנפוצה מאוד בטיפול במגוון רחב של זיהומים, ולטרימתופרים, שנפוצה מאוד בטיפול בדלקות בדרכי השתן. זהו מנגנון כללי שיכול 'להתלבש' על מגוון גדול של גנים בחיידק ולהגביר אותם לטובת העמידות".
שימוש יתר באנטיביוטיקה מאיץ את התפתחות העמידות החיידקית
(צילום: Shutterstock)
לדבריו, יש להניח שהמנגנון עשוי לפעול גם במהלך טיפול אנטיביוטי רגיל וקצר. "המחקר התמקד באופן שבו חיידקים מפתחים עמידות לאחר שנחשפו לאנטיביוטיקה במעבדה, אבל ידוע שהגברת גנים מתרחשת גם בחיידקים שנחשפו לטיפול אנטיביוטי רגיל. יש להניח שבמקרים רבים מדובר באותו מנגנון", הוא מסביר.
החוקרים מצאו כי הכפלת הגנים אינה בהכרח קבועה. "כל עוד החיידק נחשף לאנטיביוטיקה, צפוי שהכפלת הגנים תישמר", אומר ד"ר ילין. "כאשר הסרנו את האנטיביוטיקה, החיידק הוריד בחזרה את מספר העותקים של הגנים שהקנו לו עמידות וחזר למצב הרגיש הרגיל שלו".
אחת השאלות המרכזיות שעולות מהמחקר היא האם המנגנון פועל גם בחיידקים עמידים שנמצאים בבתי חולים ובמטופלים. שני מיני החיידקים שנבדקו במחקר גורמים לזיהומים בבני אדם, וזנים עמידים שלהם משתייכים לקטגוריית "חיידקי-העל" ונמצאים בעדיפות עליונה של ארגון הבריאות העולמי לפיתוח תרופות וטיפולים.
עם זאת, העבודה הנוכחית נערכה בחיידקי מעבדה ולא בחיידקים שנלקחו ממטופלים או מבתי חולים. "אלה חיידקי מעבדה שהם קרובי משפחה של חיידקים עמידים ומחוללי זיהומים שנמצאים בבתי חולים", מבהיר ד"ר ילין. "המנגנון שמאפשר את הגברת הגנים מתבסס על אלמנטים גנטיים ניידים שקיימים בכל סוגי החיידקים, ובוודאי בקרובי המשפחה האלה, ולכן אנחנו מניחים שהמנגנון קיים גם בהם. מחקרי המשך יצטרכו למדוד עד כמה הוא נפוץ בחיידקים עמידים בבתי חולים".
המנגנון שהתגלה מאפשר לחיידקים ליצור עשרות עותקים של גנים המקנים להם עמידות
(צילום: Shutterstock)
האלמנטים הגנטיים הניידים שעליהם מבוסס המנגנון יכולים לעבור מחיידק לחיידק. לדברי ד"ר ילין, עובדה זו מצביעה על האפשרות שגם חיידקים נוספים הגורמים לזיהומים בבני אדם יוכלו לפתח עמידות באותה דרך. ייתכן שבעתיד יהיה אפשר להשתמש בזיהוי המנגנון גם כדי לאתר מראש חיידקים בעלי "עמידות סמויה", שאינה ניכרת בתחילה ומתבטאת רק לאחר החשיפה לאנטיביוטיקה. עם זאת, האפשרות הזאת עדיין נמצאת בשלב של כיוון מחקרי.
תרופה שתפעל לצד אנטיביוטיקה
אחת האפשרויות שהחוקרים מעלים היא פיתוח תרופה שתינתן לצד האנטיביוטיקה ותשתק את מנגנון הכפלת הגנים. כך ניתן יהיה אולי לצמצם את יכולתו של החיידק להסתגל במהירות לטיפול. "כמו שאנטיביוטיקה משתקת מערכות חיוניות בחיידק, אפשר לחשוב על תרופה נוספת שתפעל בסינרגיה עם האנטיביוטיקה ותשתק את המנגנון שמעניק לחיידק יתרון ברכישת עמידות", אומר ד"ר ילין.
בשלב זה עדיין לא ידוע בתוך כמה זמן, אם בכלל, תוכל התגלית להוביל לבדיקה או לטיפול שישמשו ברפואה. החוקרים גם אינם יודעים עדיין אם לממצאים צריכה להיות השפעה על האופן שבו רופאים בוחרים כיום את מינון האנטיביוטיקה או את משך הטיפול. לכן המחקר אינו משנה בשלב זה את ההמלצות הקליניות הקיימות.
עוד התברר כי המנגנון אינו מוגבל להתפתחות עמידות לאנטיביוטיקה. "מצאנו שהוא יכול להעניק לחיידק יתרונות נוספים, למשל בהתמודדות עם בקטריופאג'ים, שהם נגיפים שתוקפים חיידקים, או עם אתגרים סביבתיים אחרים", אומר ד"ר ילין.
