מחקר ישראלי חדש שהוצג הלילה (יום א') בכנס השנתי של האגודה האמריקנית לחקר הסרטן (ASCO) - הפורום האונקולוגי החשוב בעולם - מצא לראשונה שילדים שנולדו לאמהות שחלו בסרטן בהיריון נמצאים בסיכון מוגבר לתחלואה דלקתית בשנות העשרים לחייהם. אותם צעירים נמצאים בסיכון גבוה ב-16% לחלות במחלות מעי דלקתיות כמו קרוהן וקוליטיס, ב-20% לסבול מאלרגיות, ב-12% לחלות באסתמה, ובנטייה מוגברת ב-16% לפתח מחלות לב וכלי דם - והממצאים הופיעו דווקא בגיל 20, לא בילדות.
את המחקר הובילה פרופ' אירית בן אהרון, מנהלת המרכז האונקולוגי ברמב"ם - הישראלית היחידה המציגה השנה מחקר ב-ASCO. המחקר התבסס על נתוני 3,561 נשים שאובחנו עם סרטן בהיריון וצאצאיהן, לצד קבוצת ביקורת של 28,000 נשים וצאצאיהן, ממסד הנתונים של שירותי בריאות כללית.
סרטן בזמן היריון נחשב מצב נדיר ומורכב במיוחד, אך בשנים האחרונות הוא מאובחן יותר ויותר, בין היתר בשל דחיית גיל ההורות והעלייה בתחלואה אונקולוגית בגילים צעירים. לצד השאלות על הטיפול באם ועל בטיחות ההיריון, מתחדדת כעת שאלה נוספת: האם לחשיפה הזו יש משמעות גם בהמשך חיי הילד?
"במשך שנים ליווה את התחום החשש שילדים שנחשפו לסרטן של האם במהלך ההיריון עלולים להיות בסיכון בריאותי מוגבר, כאשר עיקר תשומת הלב הופנתה להשפעות האפשריות של חשיפה לכימותרפיה ברחם", מסבירה פרופ' בן אהרון. "המחקרים הקודמים התבססו בין היתר על בדיקות מי שפיר שנערכו בנשים הרות שקיבלו טיפול כימותרפי, והראו כי המעבר של התרופות דרך השליה מינימלי - אולם הם לא הוכיחו שהתרופות אינן חודרות את השליה כלל".
פרופ' אירית בן אהרוןצילום: דוברות רמב"םעל רקע זה, לדבריה, פותח במעבדתה מודל מחקרי פרה-קליני, שנועד לבחון את ההשפעות של חשיפה לכימותרפיה ברחם גם בטווח הקצר וגם בטווח הארוך. "כל העבודה הזאת התחילה ממחקר מעבדתי שאנחנו עושים כבר שש שנים, שנועד להתחקות אחר תופעות לוואי של טיפולים כימותרפיים בזמן היריון", היא אומרת. "במודל הפרה-קליני מצאנו שהכימותרפיה חודרת את השליה, ושבחלק מהעוברים נותר 'חותם גנטי' על ה-DNA של העובר שנחשף לתרופה - שינויים אפיגנטיים שעשויים לשנות את אופן פעילות הגנים לאורך החיים".
פרופ' אירית בן אהרון: "מצאנו שכימותרפיה חודרת את השליה, ושבחלק מהעוברים נותר 'חותם גנטי' על ה-DNA של העובר שנחשף לתרופה - שינויים אפיגנטיים שעשויים לשנות את אופן פעילות הגנים לאורך החיים"
המודל המעבדתי הצביע גם על תופעה מפתיעה במיוחד: הנזק האפשרי לא הופיע בהכרח מיד לאחר הלידה, אלא רק בשלב מאוחר בהרבה. "ראינו כי בצאצאים במודל העכבר יש רעילות ותופעות לוואי הדומות מאוד למה שמתואר אצל מי שמקבל את הטיפול בעצמו, ולא כעובר. אך הדבר המוזר שראינו הוא שאותן תופעות באות לידי ביטוי בשלבים מאוחרים מאוד. אם מתרגמים את זה לגיל אדם, מדובר בגיל 30-20".
הסיכון המאוחר
ממצאים מעבדתיים אלו עוררו שאלה שלא קיבלה עד היום מענה מספק במחקרים הקליניים. "בספרות הקלינית עד היום גרסו שאין שום סיכון עודף לתופעות לוואי או לתחלואה בילדים, אבל יש כמה מגבלות למחקרים האלה. למרות שמדובר בפרסומים טובים מאוד, אלה מחקרים שבהם בדקו את הילדים לתחלואה ספציפית בלבד, כמו לב ותפקוד נוירוקוגניטיבי".
מגבלה נוספת, לדבריה, הייתה היקף המעקב ואופי האוכלוסייה שנבדקה. "מדובר בקבוצה הטרוגנית ויחסית קטנה", היא מציינת, ומוסיפה כי המקרים הקליניים שעקבו אחר הילדים שנולדו לאמהות שחלו בסרטן בזמן ההיריון היו מוגבלים. "עקבו אחריהם בשנות הילדות וההתבגרות המוקדמת בלבד, ומצאו הבדלים קלים בלבד בתחלואה מול האוכלוסייה הכללית - ולכן סיכמו שאין בסך הכול עלייה בסיכון".
המחקר הורחב לנדבך אפידמיולוגי קליני במטרה לאתר תחלואה כללית בילדים שנולדו לאמהות שחלו בסרטן בהיריון, בניסיון לאשש את הממצאים המעבדתיים. "זאת הפעם הראשונה שניתן היה לבדוק לאורך טווחי זמן ארוכים יותר", אומרת ד"ר סמאח חאיכ ממכון כללית למחקר, שהובילה את החלק האפידמיולוגי. "כך גילינו שההבדל בתחלואה ביחס לאוכלוסייה הכללית ניכר דווקא בשלב מאוחר יותר - סביב שנות העשרים - ולא בשנות הילדות".
ד"ר סמאח חאיכ צילום: רמי זרנגרבמחקר שותפים חוקרים ממכון כללית למחקר, המרכז הרפואי רמב"ם, המרכז הרפואי בילינסון ואוניברסיטת תל אביב. ייחודו הוא בשילוב בין נתוני עולם אמיתי (Real-World Data) שנאספו ממסד הנתונים רחב ההיקף של שירותי בריאות כללית, לבין מחקר מעבדתי שבחן את מנגנוני החשיפה התוך-רחמית ואת ההשלכות האפשריות שלה לטווח ארוך. החלק המעבדתי בוצע במעבדתה של פרופ' בן אהרון בטכניון.
ד"ר סמאח חאיכ: "חיפשנו את התחלואה שהייתה לקבוצת הילדים שנולדו לאמהות עם סרטן בהיריון, והשווינו אותם לקבוצת הילדים שנולדו לאמהות ללא סרטן"
ד"ר חאיכ, מהמחלקה לאפידמיולוגיה ורפואה מונעת בבית הספר לבריאות הציבור באוניברסיטת תל אביב וממכון כללית למחקר, מסבירה כיצד נכנס לתמונה בסיס הנתונים של כללית, שאפשר לחוקרים לעבור ממודל מעבדתי לשאלה קלינית רחבה בהרבה. "יש אפשרות לאתר את הנשים שחלו בסרטן בזמן היריון, ולהתאים להן קבוצת ביקורת של נשים שהיו בהיריון ללא סרטן. בנוסף, אפשר לאתר גם את הילדים. חיפשנו את התחלואה שהייתה לקבוצת הילדים שנולדו לאמהות עם סרטן בהיריון, והשווינו אותם לקבוצת הילדים שנולדו לאמהות ללא סרטן", היא אומרת.
המכנה המשותף: דלקת
לדברי פרופ' בן אהרון, הממצאים הקליניים מתיישבים עם מה שנצפה קודם לכן במעבדה: בשנים הראשונות לחיים לא נראו פערים משמעותיים, אך הם החלו להופיע מאוחר יותר. "בגילים צעירים לא רואים הבדלים. אבל כשמגיעים לסביבות גיל 20, רואים שהגרפים מתפצלים. הסתכלנו על תחלואה באופן כללי, ומצאנו מכנה משותף לכל המחלות שראינו: בכולן יש בבסיס הפתופיזיולוגי שלהן דלקת. אנחנו משערים שאולי יש משהו במנגנון שבזמן ההיריון יוצר דלקת זו, שבאה לידי ביטוי כעשרים שנה לאחר מכן".
הגורם המדויק לתחלואה שנצפית אצל ילדים שנולדו לאמהות שחלו בסרטן במהלך ההיריון טרם הוסבר, והמחקר המעבדתי ממשיך במטרה לזהות את המנגנון העומד בבסיסו. ההשערה היא שמנגנון המשרה דלקת הוא המכנה המשותף, המתבטא בחלק קטן מהילדים 30-20 שנים לאחר הלידה.
"אנחנו יודעים שיש מעקב אחר מי שהחלימו מסרטן בילדות לאורך עשרות שנים. אך ילדים שנולדו לאמהות חולות סרטן בהיריון אינם מתויגים במערכת הרפואית ולכן לא ניתן לעקוב אחריהם. תודות למערכות המידע הרפואי בישראל, שמאפשרות להגיע לנתוני הילדים מנתוני האמהות, הגענו לילדים שבמחקר", אומרת פרופ' בן אהרון. "דרוש מחקר עתידי קליני ומעבדתי שיזהה את המנגנון ויאפשר לאתר מי שעלול לפתח מחלות. זה יסייע גם לגבש הנחיות קליניות וגם לשים זרקור על הילדים שעלולים לפתח תחלואה. כרגע הם לא נמצאים תחת הרדאר של אף אחד".
- איתן גפן הוא אורח חברת אונקוטסט בכנס ASCO בשיקגו. אונקוטסט אינה מעורבת בתכנים
