אחת השאלות הגדולות בתחום האימונותרפיה היא איך לגרום למערכת החיסון לזהות טוב יותר מטרות סרטניות ונגיפיות ולתקוף אותן. מחקר ישראלי חדש מציע כעת צעד נוסף בכיוון הזה: חוקרים מאוניברסיטת בר-אילן וממכון ויצמן למדע מצאו דרך לחזק תאי חיסון כך שיזהו טוב יותר תאים סרטניים ונגיפים ויפגעו בהם ביעילות רבה יותר. במחקר, שפורסם בשבוע שעבר בכתב העת Science Advances, השתמשו החוקרים בתכנון חלבונים בעזרת מחשב כדי לשפר את הקולטן שבאמצעותו תאי מערכת החיסון מזהים את מטרותיהם. בניסויים שערכו הפגינו התאים המהונדסים תגובה חיסונית חזקה יותר ויכולת משופרת לפגוע בתאי המטרה.
גלריה
"לשנות את ההתנהגות של מערכת החיסון כך שתוכל להילחם בגורמי מחלה"/ פרופ' סיריל כהן
(צילום: דוברות אוניברסיטת בר אילן)
לזהות את האויב מבפנים
"בשנים האחרונות אנחנו רואים התפתחות גדולה בתחום האימונותרפיה", מסביר פרופ' סיריל כהן מצוות החוקרים, ראש המעבדה לאימונולוגיה של גידולים ולאימונותרפיה בפקולטה למדעי החיים ע"ש גודמן באוניברסיטת בר-אילן ורקטור האוניברסיטה. "הרעיון הוא לשנות את ההתנהגות של מערכת החיסון כך שתוכל להילחם בגורמי מחלה, או בעצם להפוך אותה לפלטפורמה שמסייעת להביא לריפוי בגוף".
לדבריו, מערכת החיסון יודעת לעשות זאת באופן טבעי במקרים רבים, למשל בזיהומים נגיפיים וחיידקיים, אלא שלעיתים היא זקוקה לעזרה. "כדי להתערב במערכת החיסון צריך קודם להבין איך היא עובדת ומה אפשר לעשות כדי לשנות את ההתנהגות שלה לטובה במהלך מחלה", הוא אומר. "מתוך ההבנה הזאת התפתח התחום".
תאי סרטן תוקפים תאים בריאים. המטרה: לאמן את תאי החיסון לאתר אותם ולתקוף אותם
(צילום: shutterstock)
דווקא בתחום הסרטן האתגר גדול במיוחד. "במשך שנים התפיסה הייתה שמערכת החיסון יכולה לרוב להתמודד עם חיידקים ועם נגיפים, אבל לא תמיד תזהה סרטן, משום שהוא נגזר מהגוף עצמו ומערכת החיסון לא אמורה לתקוף את הגוף", מסביר פרופ' כהן.
עם הזמן התברר שגם בין תא בריא לתא סרטני קיימים הבדלים שאפשר לנצל. "לפעמים מדובר בהבדלים דקים מאוד, אבל הם יכולים לאפשר למערכת החיסון לזהות את התא הסרטני ולפעול נגדו בלי לפגוע בגוף הבריא", הוא אומר. "זה בעצם מה שאנחנו מחפשים, משום שטיפולים נגד סרטן כמו כימותרפיה והקרנות עלולים לפגוע לא רק בתאים הסרטניים אלא גם בתאים בריאים, ולכן יש להם לא מעט תופעות לוואי".
המתכון לסורק חדש
אחד הכלים המרכזיים של מערכת החיסון במאבק הזה הוא תאי T, תאי חיסון שמזהים ומשמידים תאים נגועים או חריגים. "אפשר לחשוב על מערכת החיסון כמו על צבא", אומר פרופ' כהן. "יש בה יחידות מודיעין, שריון וארטילריה, ויש גם סיירות - תאי ה-T. הם מתאימים מאוד למשימה של זיהוי תאים חריגים ותקיפה שלהם".
אחת היכולות המרשימות של תאי T היא רמת הדיוק שבה הם מבחינים בין מטרות שונות. לדברי פרופ' כהן, מחקרים שנערכו גם במעבדתו הראו כי לעיתים אפילו הבדל של אטומים בודדים יכול להספיק כדי שמערכת החיסון תבחין בין תא חולה לתא בריא. את הזיהוי הזה מבצע קולטן שנמצא על פני תא ה-T ונקרא TCR. "אפשר לחשוב עליו כעל סוג של סורק", הוא מסביר. "בגוף יש בערך 500 מיליארד תאי T, ולכל תא יש סורק משלו שמזהה מטרה מסוימת, למשל מרכיב של נגיף או של חיידק, כמו בנגיף האבעבועות או בחיידק אי-קולי".
את היכולת הזאת אפשר לרתום לטיפול בסרטן. לפני כ-20 שנה היה פרופ' כהן חלק מצוות בארה"ב שהיה בין הראשונים שהנדסו תאי T של חולים באמצעות TCR שמזהה מאפיין של הגידול שלהם. הרעיון הוא להעביר לתאי T של חולה אחד את המידע הגנטי שמקודד לקולטן שמזהה את הסרטן, מידע שנלקח מתאי T של חולה אחר. "אתה בעצם נותן לתא T את המתכון לייצר סורק חדש, כזה שמאפשר לו לזהות תאים סרטניים", הוא אומר.
אלא שכאן מתעוררת בעיה. תא T אינו מגיע ריק, וכבר קיים בו TCR טבעי משלו. כאשר מוסיפים אליו קולטן חדש, זה שמיועד לזהות את הסרטן, שני הקולטנים עלולים להפריע זה לזה. "ה-TCR הקיים וה-TCR שאנחנו מכניסים מתחילים, במובן מסוים, להתבלבל ולעבור אינטראקציה זה עם זה", מסביר פרופ' כהן.
בגוף יש בערך 500 מיליארד תאי T, ולכל תא יש סורק משלו שמזהה מטרה מסוימת
(צילום: shutterstock)
במילים פשוטות יותר: כל TCR בנוי משתי שרשראות, אלפא ובטא, שאמורות להתחבר זו לזו בזוג קבוע. אלא שכשמכניסים לתא קולטן נוסף, השרשראות החדשות עלולות להתחבר דווקא לשרשראות של הקולטן המקורי. "אם נקרא לקולטן שאנחנו מכניסים אלפא 1 ובטא 1, ולתא כבר יש אלפא 2 ובטא 2, אנחנו עלולים לקבל למשל אלפא 1 עם בטא 2", מסביר פרופ' כהן. "אלה לא זיווגים מוצלחים. הסורק לא אמור לעבוד כך, אלא עם אלפא 1 ובטא 1 יחד".
הבעיה הזאת עמדה במרכז המחקר החדש: איך לגרום ל-TCR המהונדס להתחבר בצורה נכונה ויציבה יותר, וכך לשפר את יכולתם של תאי T מהונדסים לזהות את המטרה ולפעול נגדה.
המחשב תכנן, המעבדה בנתה
כדי לפתור את הבעיה חבר צוותו של פרופ' כהן לפרופ' שראל פליישמן ממכון ויצמן למדע, המתמחה בביולוגיה חישובית ובתכנון חלבונים. "TCR הוא חלבון, ולכן אפשר להשתמש בתכנון חישובי כדי לבדוק אילו שינויים במבנה שלו יגרמו לו להתחבר בצורה טובה יותר", מסביר פרופ' כהן. "אפשר לדמיין את ה-TCR כמבנה לגו שמורכב מהרבה קוביות. המחשב יכול לבחון איפה כדאי לעשות שינויים כדי שהסורק החדש יתחבר נכון עם עצמו ולא יושפע מהסורקים האחרים שכבר נמצאים בתוך התא".
ניסוי ישראלי מבטיח. האם הוא יפרוץ דרך במלחמה נגד סרטן? אילוסטרציה
(צילום: shutterstock)
מכאן החל, לדבריו, מעין "פינג פונג" בין המעבדה החישובית במכון ויצמן למעבדתו בבר-אילן. החוקרים במכון ויצמן יצרו באמצעות סימולציות ממוחשבות שורה של תכנונים אפשריים לקולטן, ובבר-אילן בנו אותם בפועל ובחנו את תפקודם בתאי מערכת חיסון אנושיים. "הם חזרו אלינו עם תוכניות של חלבונים שהמחשב חישב, ואנחנו התחלנו לנסות את הדגמים אחד אחד", אומר פרופ' כהן. "לקחנו תאים מבני אדם, הכנסנו אליהם את השינויים ובדקנו מה הם עושים. זו הייתה המון עבודה". את עיקר הניסויים, הוא מציין, ביצעו ד"ר מריה רדמן וד"ר אסתר שמול-רייבי.
פרופ' סיריל כהן: לקחנו עכברים, השתלנו בהם גידולים שמקורם בתאי סרטן אנושיים והחדרנו להם תאי מערכת חיסון אנושיים מהונדסים שאמורים להילחם בסרטן. השינויים הצליחו לעכב משמעותית את התפתחות הגידולים הסרטניים
מתוך התהליך הזה פיתחו החוקרים גרסה מבנית משופרת של קולטן ה-TCR, שקיבלה את השם SET, ראשי תיבות של Structurally Enhanced TCR. השינויים תוכננו כך ששתי השרשראות המרכיבות את הקולטן המהונדס יתחברו זו לזו בצורה טובה ויציבה יותר, ויתערבבו פחות עם השרשראות של הקולטן הטבעי שכבר קיים בתא. המטרה הייתה פשוטה: לגרום לסורק החדש לעבוד ביעילות רבה יותר בתוך תא ה-T.
השלב הראשון נערך בתנאי מעבדה. החוקרים החדירו את הקולטנים המשופרים לתאי T אנושיים והעמידו אותם מול תאי סרטן אנושיים, כדי לבדוק אילו מהשינויים משפרים את פעילותם. בניסויים אלה יצרו תאי ה-T שנשאו את ה-SET תגובה חיסונית חזקה יותר והפגינו יכולת גבוהה יותר להרוג תאי סרטן בהשוואה לתאים שנשאו את הקולטן המקורי.
אחרי שאיתרו את שילוב השינויים המוצלח ביותר עברו החוקרים לשלב הבא. "לקחנו עכברים, השתלנו בהם גידולים שמקורם בתאי סרטן אנושיים והחדרנו להם תאי מערכת חיסון אנושיים מהונדסים שאמורים להילחם בסרטן", מספר פרופ' כהן. "ראינו שהשינויים הצליחו לעכב באופן משמעותי את התפתחות הגידולים הסרטניים".
תוצאות מבטיחות, אבל הדרך ארוכה
התוצאות היו בולטות במיוחד בניסוי בעכברים שנשאו גידולים שמקורם בתאים אנושיים. לאחר 83 ימים היו הגידולים בעכברים שטופלו בתאי T נושאי SET קטנים בכ-35% בהשוואה לגידולים בקבוצת הביקורת שלא טופלה. ביום ה-127 לניסוי כל העכברים שקיבלו את התאים המשופרים עדיין היו בחיים, לעומת פחות ממחצית מהעכברים בקבוצת הביקורת.
אחד הממצאים המרכזיים במחקר היה שהשיפור לא הוגבל לקולטן אחד או למטרה סרטנית מסוימת. החוקרים יישמו את אותה אסטרטגיה על תאי T שתוכננו לזהות כמה מטרות שונות הקשורות לסרטן, בהן מטרות הקשורות למלנומה ולסוגי סרטן נוספים, וכן מטרות של נגיף אפשטיין-בר (EBV) ושל נגיף SARS-CoV-2, הגורם למחלת הקורונה. בכל המקרים הציגו תאי ה-T המשופרים פעילות חיסונית חזקה יותר מזו של התאים שנשאו את הקולטן המקורי.
פרופ' שראל פליישמן ממכון ויצמן למדע
(צילום: דוברות מכון ויצמן למדע)
"אחד הממצאים המרגשים ביותר היה שאותה אסטרטגיה הצליחה לשפר את תפקודם של תאי T נגד מטרות שונות מאוד זו מזו", אומרת ד"ר רדמן מהפקולטה למדעי החיים ע"ש גודמן באוניברסיטת בר-אילן, שחתומה כמחברת הראשונה של המאמר. "ראינו פעילות מוגברת לא רק נגד מטרות הקשורות לסרטן, אלא גם נגד מטרות נגיפיות. הדבר מרמז שהגישה יכולה לשמש באופן רחב להנדסת תאי T בעלי תגובות חיסוניות חזקות ויעילות יותר".
ד"ר מריה רדמן: אחד הממצאים המרגשים ביותר היה שאותה אסטרטגיה הצליחה לשפר את תפקודם של תאי T נגד מטרות שונות מאוד זו מזו. ראינו פעילות מוגברת גם נגד מטרות נגיפיות. הדבר מרמז שהגישה יכולה לשמש באופן רחב להנדסת תאי T בעלי תגובות חיסוניות חזקות ויעילות יותר
המשמעות האפשרית רחבה יותר משיפורו של TCR מסוים. לדברי פרופ' פליישמן ממכון ויצמן למדע, שהוביל את עבודת התכנון החישובי יחד עם ד"ר ג'ייק פארקר, חוקר אורח מאוסטרליה, אחד היתרונות המרכזיים הוא שאותו סט של שינויים מבניים הצליח לשפר קולטני TCR שונים. "מה שבולט במיוחד כאן הוא שסט אחד של מוטציות, שתוכנן באופן אסטרטגי באזורים שמורים של ה-TCR, משפיע לטובה על סוגי TCR שונים בתכלית", הוא אומר. "במקום להשקיע שנים באיתור מוטציות משפרות עבור כל מועמד טיפולי בנפרד, אנחנו צופים שהמוטציות שתכננו יוכלו לשפר קולטני TCR רבים, ובכך להאיץ את הדרך מתגלית מבטיחה לטיפול רפואי".
אלא שהדרך לשם עדיין ארוכה. הממצאים בשלב זה הם פרה-קליניים בלבד: הם הודגמו בתאי אדם בתנאי מעבדה ובמודלים של בעלי חיים, ולא נבדקו עדיין כטיפול בבני אדם. מחקרים נוספים יצטרכו לבחון בין היתר את בטיחות הגישה, את יעילותה לאורך זמן ואת השאלה אם היתרונות שנצפו במעבדה ובעכברים יישמרו גם בחולים.
מבחינת פרופ' כהן, זהו כעת היעד הבא. "המעבדה שלנו מפתחת טיפולים למחלות קשות, ולכן עכשיו, כשיש לנו תכנון מוצלח, אנחנו רוצים לשלב אותו בשיתוף פעולה עם בתי חולים ובסופו של דבר במסגרת ניסויים קליניים", הוא אומר. "יש כבר עשרות ניסויים מהסוג הזה בעולם, והעבודה שלנו יכולה לשפר את האופן שבו מתכננים אותם. אני אופטימי. מבחינתי זו עוד לבנה, עוד פיסה בפאזל הגדול של המלחמה בסרטן".
