האם קרב היום שבו הורים יוכלו למנוע מילדיהם מחלות קשות עוד לפני שהם נולדים - באמצעות תיקון נקודתי של ה-DNA בעובר? והאם אותו כלי, שנועד במקור להציל חיים, עלול לפתוח גם את הדלת לבחירת תכונות כמו גובה, צבע עיניים או אפילו יכולות קוגניטיביות? זה אולי נשמע כמו מדע בדיוני, אבל השאלה הזו כבר אינה שייכת רק לסרטים עתידניים או לדיונים פילוסופיים באקדמיה.
מחקר חדש מאוניברסיטת קולומביה מחזיר את הדיון הזה אל מרכז הבמה. צוות חוקרים דיווח כי הצליח לבצע עריכה גנטית מדויקת בעוברים אנושיים בשלבי ההתפתחות הראשונים ביותר שלהם. יש לציין כי בשלב זה המחקר עדיין לא התפרסם בכתב עת מדעי ולא עבר ביקורת עמיתים, ופורסם כמאמר ראשוני שהחוקרים העלו לרשת עוד לפני שעבר את הליך הבקרה המדעית המקובל. העוברים שבהם נעשה שימוש לא נועדו לשמש להפריה, אלא למחקר במעבדה בלבד. ובכל זאת, עצם ההצלחה לבצע בהם עריכה גנטית מדויקת מחזירה אל השולחן את אחת השאלות הרגישות ביותר ברפואה: עד כמה אנחנו קרובים לעידן שבו ניתן יהיה לתקן עוברים עוד לפני הלידה?
"הרבה שנים אנשים מחפשים דרך לתקן DNA שחל בו איזושהי שינוי שמביא למחלה", מסבירה פרופ' לינה באסל שלמון, מנהלת ארצית לחדשנות ומחקר ברפואה גנומית במכבי שירותי בריאות. לדבריה, פריצת הדרך הגדולה הגיעה עם טכנולוגיית CRISPR, שאפשרה למדענים להגיע למקום ספציפי ב-DNA אותו רוצים לשנות ולחתוך אותו על מנת שמנגנוני התיקון הטבעיים של הגוף יתקנו את הטעות ברצף.
פרופסור לינה באסל שלמוןצילום: ארגון ERDERAאלא שבקריספר המקורי הייתה גם בעיה מהותית. ה-DNA בנוי כסליל המורכב משני גדילים, ובשיטות הראשונות של קריספר החיתוך נעשה בשניהם. "העובדה שהקריספר היה חותך בצורה כזאת גרמה להרבה טעויות", מסבירה פרופ' באסל שלמון. "כשפוגעים בשני הגדילים של הדנ"א, מתבצע תיקון, אבל לא תמיד התיקון הוא טוב, ותוך כדי נכנסות טעויות נוספות. פגיעה דו-גדילית ב-DNA עלולה לגרום לשבירה של כרומוזומים".
כאן נכנסת לתמונה שיטת הקריספר החדשה, שזכתה לשם Base Editing, או בעברית - עריכת בסיסים. בניגוד לשיטות קריספר קלאסיות, עריכת בסיסים דומה יותר לתיקון שגיאת כתיב נקודתית: שינוי של "אות" אחת בקוד הגנטי, בלי לגזור מקטעים שלמים.
"כשמכניסים את החיתוך בצורה כזו, חותכים רק גדיל אחד מתוך השניים, דבר שלא פוגע כל כך ב-DNA. לכן כמות הטעויות בעקבות הפעולה הזאת יורדת ממש בצורה דרמטית, וכבר לא רואים את הפגיעה בכרומוזומים", מוסיפה פרופ' באסל שלמון. לדבריה, זו הסיבה שהמחקר מעורר עניין כה גדול. "המחקר הזה פורץ דרך מהבחינה הזאת שהוא בדק האם שיטת Base Editing בעוברים בטוחה יותר מהשיטות הקודמות והאם שימוש בשיטה זאת מאפשר באמת להגיע לריפוי המחלה גנטית כבר בשלב העוברי בלי לעשות כל כך הרבה נזק כמו בשיטות הקודמות".
"מה שעושים אחרי לידה לא עובר לדורות הבאים. מתקנים את הטעות רק ברמת רקמה מסוימת, זה לא נמצא בתאי מין. אבל אם אתה מכניס שינוי כבר ממש בעובר, אז תיאורטית, אם הצלחת, התיקון הזה אמור לעבור מדור לדור. אתה מתקן ממש את כל התאים"
ההבדל הזה אינו טכני בלבד. טיפולי הקריספר הקיימים כיום נעשים בדרך כלל לאחר הלידה, ברקמה מסוימת: מוציאים תאים מהגוף, מתקנים אותם ומחזירים אותם למטופל. שינוי כזה אינו עובר לדורות הבאים, משום שהוא אינו מתבצע בתאי המין ואינו משנה את כל תאי הגוף. במקרה של עריכה בעובר, לעומת זאת, ההתערבות נעשית בשלב מוקדם מאוד של ההתפתחות.
"מה שעושים אחרי לידה לא עובר לדורות הבאים", מסכימה פרופ' באסל שלמון. "מתקנים את הטעות רק ברמת רקמה מסוימת, זה לא נמצא בתאי מין. אבל אם אתה מכניס שינוי כבר ממש בעובר, אז תיאורטית, אם הצלחת, התיקון הזה אמור לעבור מדור לדור. אתה מתקן ממש את כל התאים, כי התחלת בשלב מאוד מוקדם".
ההצלחה במעבדה - והבעיה שעדיין לא נפתרה
במקרה הזה התמקדו החוקרים בשני אזורים גנטיים PCSK9: גן הקשור לרמות כולסטרול גבוהה ולסיכון למחלות לב וכלי דם, וגנים 1/2HBG הקשורים להמוגלובין עוברי שהגברת הייצור שלו יכולה לרפא מחלות דם כמו אנמיה חרמשית. לפי הדיווח, העריכה בוצעה ביעילות יחסית, בלי אותן פגיעות שנראו בעבר בניסיונות עריכה בעוברים בשיטות הקודמות.
אחד הממצאים המעניינים במחקר נגע לאופן שבו הוכנסה מערכת העריכה אל העובר. כאשר החוקרים החדירו לתאים עובריים את עורך הבסיסים כחלבון, העוברים הצליחו להמשיך להתפתח עד שלב הבלסטוציסט - שלב שבו העובר בן כמה ימים ומורכב כבר ממאות תאים. לעומת זאת, כאשר מערכת העריכה הוכנסה כ-RNA, כלומר כהוראות גנטיות זמניות שאמורות לגרום לתאי העובר לייצר בעצמם את החלבון - העוברים נעצרו בשלבים מוקדמים ולא המשיכו להתפתח.
לדברי פרופ' באסל שלמון, מדובר בממצא מעניין במיוחד, גם אם ייתכן שלא זו הייתה המטרה המרכזית של המחקר. "הם גילו שהצורה שבה אתה מכניס את התיקון הזה היא בכלל קובעת איזשהו מנגנון ביולוגי מאוד בסיסי", היא אומרת. "כשהם ניסו לבצע תיקון על ידי החדרת מולקולת RNA העוברים לא התפתחו. אבל כשהם הכניסו חלבון, העוברים המשיכו להתפתח. זה מאוד משמעותי מבחינה ביולוגית".
אבל מכאן ועד שימוש רפואי הדרך עדיין ארוכה מאוד. הבעיה המשמעותית שנותרה היא מוזאיקה - מצב שבו לא כל תאי העובר עוברים את התיקון בצורה מלאה. בתרחיש קליני, מצב כזה עלול להיות בעייתי, משום שילד שיתפתח מעובר כזה עלול עדיין לשאת שינוי גורם מחלה בחלק מתאי גופו.
"עדיין היו בעיות, זה לא היה אידיאלי", אומרת פרופ' באסל שלמון. "הם לקחו המון תאים מעוברים שונים, ולא בכל העוברים אחוז התיקון היה זהה. הם לא הצליחו להגיע למאה אחוז תיקון. אבל בגלל שהיה פחות נזק, זה כן מחקר מאוד משמעותי".
זו בדיוק הנקודה שבה ההתלהבות המדעית פוגשת את הזהירות הרפואית. היכולת לערוך DNA בעובר בדיוק רב יותר אינה אומרת שהשיטה בטוחה מספיק, בוודאי לא כאשר מדובר בשינוי תורשתי שעשוי לעבור גם לדורות הבאים. בניגוד לעריכה גנטית בתאי גוף של אדם חולה, כאן מדובר בהתערבות בשלב המוקדם ביותר של החיים - לפני שנולד אדם, ולפני שהוא יכול להסכים להכנסת שינוי שילווה אותו ואת צאצאיו.
"על פי החוק ברב המדינות בעולם אסור לבצע שינויים גנטיים בעוברים ואז לבצע הפריה. בסין היה מקרה שעשו את זה, והחוקר נאסר למספר שנים וישב בכלא"
"על פי החוק ברוב המדינות בעולם אסור לבצע שינויים גנטיים בעוברים ואז לבצע הפריה", מדגישה פרופ' באסל שלמון. "בסין היה מקרה שעשו את זה, והחוקר נאסר למספר שנים וישב בכלא". הכוונה היא לפרשה שהסעירה את העולם בשנת 2018, אז הודיע המדען הסיני הה ג'יאנקוי כי יצר את התינוקות הראשונים בעולם שעברו עריכה גנטית. ההכרזה עוררה גינוי חריף מצד הקהילה המדעית והובילה בהמשך למאסרו. מאז המדענים מקפידים להבחין בין מחקר בעוברים שאינם מיועדים להפריה לבין ניסיון ליצור היריון מעובר ערוך - צעד שנחשב כיום לקו אדום במדינות רבות. במחקר הנוכחי, מדגישה פרופ' באסל שלמון, מדובר בהוכחת יכולת בלבד. "הם עשו את זה בעוברים והראו בשיטות מעבדה שאכן הצליחו לשנות את מה שהם רצו לשנות: הכל בתנאי מעבדה".
השאלה האתית
השאלה הגדולה, אם כך, אינה רק האם אפשר לערוך עוברים - אלא למה בכלל לעשות זאת. כיום, במסגרת טיפולי הפריה חוץ-גופית, ניתן במקרים רבים לבדוק עוברים בשלב מוקדם, לזהות אם הם נושאים שינוי גנטי שגורם למחלה, ולהחזיר לרחם עובר תקין. כלומר, בחלק גדול מהמקרים קיימת כבר אפשרות למנוע לידת ילד עם מחלה גנטית קשה בלי לערוך את ה-DNA של העובר.
"אז למה אנחנו בכלל צריכים להתחיל לתקן עם כל הסכנות?", שואלת פרופ' באסל שלמון. לדבריה, אם בעתיד תהיה הצדקה רפואית להכנסת שינויים גנטיים בעוברים, היא צפויה להיות מוגבלת למצבים נדירים יחסית. "בגדול, התיקון הזה יכול להתאים לזוגות שיש להם בעיית פוריות או גיל מבוגר ומעט עוברים, למשל, במקרים שבהם המעבדה בדקה את כל העוברים וכבר אין אין עוברים בריאים. מצבים נוספים עשויים להיות כאלה שבהם שני בני הזוג נושאים מחלה גנטית, ולעיתים אף יותר ממחלה אחת, וסיכוי למצוא עובר ללא אף מחלה שמתאים להחזרה קטן מאוד".
"נכון להיום, להנדס ילדים כמו שרוצים בלתי אפשרי, כי תכונות כמו גובה, מנת משכל, צבע עיניים ושיער, הן דברים שלרוב לא תלויים בשינוי בגן אחד. אנחנו לא יודעים, ואני מקווה שלא נדע גם, לשנות את כולם ביחד על מנת להביא לעולם תינוקות יפים יותר או גבוהים יותר"
עם זאת, גם אם השימוש הקליני עוד רחוק, למחקר עצמו עשויה להיות חשיבות גדולה כבר עכשיו. "אין ספק שהגילוי מאוד משמעותי", אומרת פרופ' באסל שלמון. "אם אנחנו רוצים לגדל תאים עובריים לאחר הכנסת שינויים גנטיים שונים ולהבין מנגנוני מחלות או לבדוק השפעת תרופות חדשות - זה יכול בהחלט להיות קפיצת מדרגה ביכולת שלנו".
ובכל זאת, ההתקדמות הזו מעלה מיד את השאלה המטרידה יותר: האם בעתיד הטכנולוגיה תאפשר להורים להנדס את ילדיהם? לדברי פרופ' באסל שלמון, בשלב זה התשובה רחוקה מאוד מתרחישי המדע הבדיוני. "זה אסור כמעט בכל מקום", היא אומרת. "ואם זה הולך להשתנות, יש את הבעיה המשפטית והאתית כמובן שלנו בתור מטפלים. אפילו אם אני מדברת על מחלות קשות. נכון להיום, להנדס ילדים כמו שרוצים בלתי אפשרי, כי תכונות כמו גובה, מנת משכל, צבע עיניים ושיער, הן דברים שלרוב לא תלויים בשינוי בגן אחד. מדובר בשילוב של שינויים גנטיים בהמון גנים, ואנחנו לא יודעים, ואני מקווה שלא נדע גם, לשנות את כולם ביחד על מנת להביא לעולם תינוקות יפים יותר או גבוהים יותר".
לגבי מחלות קשות, היא זהירה יותר, אך אינה שוללת לחלוטין אפשרות שבעתיד יוגדרו מצבים חריגים מאוד שבהם עריכה כזו תישקל. "כרגע קשה לי לראות איך משנים את החוקים במדינות רבות, כי יש כל כך הרבה סכנות אתיות ושימושים שיכולים להיות לא הולמים", היא אומרת. "אולי כן יהיו מצבים מאוד ספציפיים בעתיד ששם הכנסת שינוי גנטי לעוברים ישמש מטרות ראויות. מנגנוני הבקרה יצטרכו להיות מאוד אמינים על מנת שקודם כל לא נגרום נזק, כי שבועת הרופא מציינת: מעל הכול - אל תזיק. אז מאוד חשוב לזכור את זה גם כשאנחנו מתקדמים ומוצאים דברים מאוד חדשניים". לכן, למרות הכותרות הדרמטיות, המחקר החדש אינו אומר שתינוקות ערוכים גנטית עומדים להיוולד בקרוב, אך הוא כן מסמן שלב נוסף בדרך לשם.
