אנחנו נוטים לשכוח מהר שחלינו או שקיבלנו חיסון, אבל המערכת החיסונית זוכרת היטב. לאורך שנים נשמרים בקשרי הלימפה תאי זיכרון מסוג B - יצרני נוגדנים שפגשו בעבר את גורם המחלה ואומנו לזהות ולתקוף אותו במהירות וביעילות אם ישוב. כעת, חושפים מדענים ממעבדתו של פרופ' זיו שולמן במכון ויצמן למדע שתאי B זיכרון פעילים גם נגד אויבים מבפנים - תאי סרטן.
החוקרים זיהו אצל חולות סרטן שחלה תאים מסוג זה המסוגלים לנדוד לגידול, להיכנס לפעולה ולייצר נוגדנים יעילים. המחקר החדש, שממצאיו התפרסמו הערב (יום ג') בכתב-העת המדעי Immunity, מקדם פיתוח של חיסונים וטיפולים נגד סרטן.
בארסנל של המערכת החיסונית ישנם מאות מיליוני שבטים של תאי B שכל אחד מהם מייצר נוגדן ייחודי לגורם מחלה – חלבון שמזהה מטרה ומנטרל אותה או מפעיל תאי חיסון אחרים כנגדה. כשתא B פוגש את המטרה בפעם הראשונה, הנוגדן שלו נקשר אליה באופן רופף ומעורר תגובה חלשה. לכן, חלק מהתאים נכנסים ל"מחנות אימונים" המכונים מרכזי הנצה (germinal centers) בקשרי הלימפה, עוברים שינויים גנטיים וסינון קפדני, ויוצאים כשנוגדניהם יעילים יותר. התאים המאומנים הופכים בחלקם מיד ליצרני נוגדנים פעילים, בעוד אחרים מתפתחים לתאי זיכרון, השוהים במצב בלתי פעיל בקשרי הלימפה ומופעלים שם במהירות ובעוצמה במקרה של חשיפה חוזרת.
במשך שנים התמקד חקר מערכת החיסון בסרטן בעיקר בתאי T - תאים שיודעים לזהות תאים סרטניים ולהרוג אותם ישירות. תאי B, לעומת זאת, זכו לפחות תשומת לב בהקשר של גידולים סרטניים. "גידולים הם תחת בקרה של מערכת החיסון, או תחת אי-בקרה של מערכת החיסון", מסביר פרופ' שולמן מהמחלקה לאימונולוגיה מערכתית במכון ויצמן, מוביל המחקר. "מערכת החיסון צריכה להיכנס ולהשמיד אותם, וזה הרבה פעמים לא קורה מכל מיני סיבות. המחסומים שחוקרים אותם הם תאים מסוג T שיודעים ממש להרוג את תאי הסרטן. פחות התייחסו לאורך השנים לתאים מסוג B ולנוגדנים בהקשר של סרטן זה היה פחות הפוקוס לאורך הרבה מאוד שנים".
"אם אתה חושב על נוגדנים, אתה בדרך כלל חושב על חיסון, כמו חיסון קורונה, צהבת. זהו תהליך שבו נוצרים נוגדנים, והנוגדנים גם משתפרים עם הזמן. מה שהראינו שם הוא שבסרטן קורה אותו דבר: התהליך של שיפור נוגדנים חלשים קורה גם שם"
אך בשנים האחרונות החלה התמונה להשתנות. מחקרים שונים, בהם גם מחקר שפרסמה קבוצתו של פרופ' שולמן ב-2022 על סרטן שחלה בשיתוף עם פרופ׳ שגיא ופרופ׳ איתן ובהובלת ד"ר רועי מזור, הצביעו על כך שגם לתאי B עשוי להיות תפקיד במאבק החיסוני בגידול. "אנחנו וגם חוקרים אחרים מצאנו שיש קורלציה בין נוכחות של תאי B ונוגדנים בגידול לשרידות של החולה ולתגובה לאימונותרפיה", הוא אומר.
"במחקר הקודם הסתכלנו על גידול בחולות סרטן השחלה ומצאנו שתאים שנמצאים בתוכו יכולים להפריש נוגדנים כנגדו. אם אתה חושב על נוגדנים, אתה בדרך כלל חושב על חיסון, כמו חיסון קורונה, צהבת. זהו תהליך שבו נוצרים נוגדנים, והנוגדנים גם משתפרים עם הזמן ונהיים יותר ויותר טובים ומקנים חסינות. מה שהראינו שם הוא שבסרטן קורה אותו דבר: התהליך של שיפור נוגדנים חלשים קורה גם שם. כך, בדומה לתגובה נגד פתוגנים, מערכת החיסון לומדת איך לייצר נוגדנים כנגד סרטן".
הגילוי הזה הוביל לשאלה המרכזית שעליה ביקש המחקר החדש לענות: מאיפה מגיעים אותם תאי B שמייצרים נוגדנים נגד הגידול - האם הם נוצרים בתוך הגידול עצמו, או שמקורם בקשרי הלימפה הסמוכים אליו. "זו שאלה שעלתה רבות לאחר שהמחקר הקודם התפרסם", מאשר פרופ' שולמן. "בעיקרון, תגובות חיסוניות מתווכות על ידי נוגדנים בדרך כלל קורות בבלוטות לימפה. כשאדם מקבל חיסון, או נדבק בוירוס, בלוטות הלימפה מתנפחות, ושם קורה התהליך של שיפור הנוגדנים, על ידי חלוקה של תאי B בתוך קשרי הלימפה והתמיינות לתאים שמפרישים נוגדנים לאורך זמן ארוך ומקנים חסינות".
כעת, כדי למצוא תשובה לשאלה הזאת, הרחיבו פרופ' שולמן ותלמיד המחקר נחי נתן את המחקר ובחנו לא רק את הגידול עצמו, אלא גם את קשרי הלימפה הסמוכים אליו. "המשכנו את המחקר ובדקנו גם בלוטות לימפה מחולות של סרטן שחלה כדי להבין האם הן משתתפות בתגובות חיסוניות נגד הגידול", אומר פרופ' שולמן. הדגימות נלקחות מחולות סרטן שחלה מהסוג הנפוץ ביותר (HGSOC) בשיתוף פעולה עם פרופ' רם איתן, ד"ר עודד רבן וד״ר אדוה לוי ברדה מהמרכז הרפואי רבין.
"זה די נדיר להפיק בלוטות לימפה מחולי סרטן, כי משתמשים בהן בדרך כלל כדי להסתכל אם יש גרורות ואם הגידול התפזר", מסביר פרופ' שולמן. "בבלוטות חיפשנו את התגובה החיסונית שאתה מצפה לראות בחיסון. אך לאכזבתנו הגדולה, לא מצאנו תגובה חיסונית אקטיבית ושיפור נוגדנים בבלוטות הלימפה. אבל מה שכן מצאנו זה תאי זיכרון".
אותם תאי זיכרון הם למעשה שכבת ההגנה ארוכת הטווח של מערכת החיסון. "כשיש תגובה חיסונית, אחת המטרות שלה היא לייצר הגנה ארוכת טווח. זה מה שאתה רוצה לקבל בחיסון", מסביר פרופ' שולמן. "להגנה הזאת יש שני רבדים: אחד - תאים שמפרישים נוגדנים, וזה מה שחקרנו במחקר הראשון. השני - תאי זיכרון. הם אמנם לא מפרישים נוגדנים, אבל ברגע שתאי הזיכרון ניתקלים בפתוגן שוב, התאים האלה יתמיינו מהר לתאים שמפרישים נוגדנים. הם כבר מאומנים להכיר את הפתוגן מוכנים ויכולים להגיב מהר".
האם התאים "זוכרים" את הגידול?
אבל עצם קיומם של תאי זיכרון לא הספיק. החוקרים ביקשו לדעת אם הם באמת "זוכרים" את הגידול - ואם הנוגדנים שלהם מסוגלים לזהות אותו. "מאחר שלא היו דיווחים קודמים על זיכרון חיסוני מתווך נוגדנים נגד סרטן, הטלנו ספק בחשיבות התאים שהתגלו אבל בכל זאת נתנו להם הזדמנות", מתאר פרופ' שולמן.
"ריצפנו את ה'מתכון' הגנטי שלהם לנוגדנים, וייצרנו אותם באופן מלאכותי במעבדה. נדהמנו כשיותר משליש מהנוגדנים נקשרו בעוצמה לתאי סרטן שחלה. מכיוון שתאי סרטן הם במקורם תאים בריאים של הגוף עצמו, חששנו שהנוגדנים תוקפים תאים אנושיים ללא אבחנה, אך בפועל הם נקשרו הרבה פחות טוב לסוגי סרטן אחרים ולתאים בריאים. במלים אחרות: תאי הזיכרון התבררו כנשק ממוקד נגד סרטן שחלה".
"עשינו תווית חדשה. לא היה דבר כזה זיכרון חיסוני לגידול שמתווך על ידי נוגדנים", הוא אומר. "אנחנו הגדרנו מושג חדש: תאי זיכרון שיודעים להגיב לגידול"
לדברי פרופ' שולמן, עצם קיומם של תאי זיכרון כאלה נגד גידול סרטני הוא מושג שכמעט לא היה קיים עד כה בשיח המחקרי. "עשינו תווית חדשה. לא היה דבר כזה זיכרון חיסוני לגידול שמטווח על ידי נוגדנים", הוא אומר. "אנחנו הגדרנו מושג חדש: תאי זיכרון שיודעים להגיב לגידול".
משם ביקשו החוקרים לבדוק אם תאי הזיכרון שנמצאו בקשרי הלימפה קשורים לתאי B שנמצאו בתוך הגידול עצמו. לשם כך הם השוו בין דגימות מאותה חולה - קשר לימפה וגידול, וחיפשו מעין "טביעת אצבע" משותפת. "לכל תא זיכרון יש נוגדן ייחודי משלו, זה כמו ברקוד", מסביר פרופ' שולמן. "אם יש לנו את אותו ברקוד בשני המקומות, זו הוכחה מאוד חזקה שבלוטת הלימפה תורמת תאי זיכרון לגידול".
6 צפייה בגלריה
סוג אחד זכה לתשומת לב מחקרית, השני פחות. תאי מערכת החיסון: תאי B, תאי T
(צילום: shutterstock)
המשמעות היא שתאי הזיכרון אינם רק מאגר שקט בקשרי הלימפה. חלקם, כך עולה מהממצאים, קשורים לאותם תאי B שמופיעים בתוך הגידול לאחר שעברו הפעלה. "מצאנו תאי B בגידול שזה עתה הופעלו והם מאותם שבטים כמו תאי הזיכרון בקשרי הלימפה", אומר ד"ר נתן. "הממצאים מעידים שתאי B זיכרון נגד סרטן מסוגלים לנדוד מקשרי לימפה לגידול, להיכנס שם למחנות אימונים או להתמיין לתא מפריש נוגדנים ולייצר תגובה חיסונית יעילה. בכך, הם משתתפים במאבק חיסוני ארוך טווח נגד סרטן - תגלית שעשויה לקדם פיתוח טיפולים חדשניים בסרטן שחלה ובסרטן בכלל".
בעשור האחרון חלה תפנית בטיפול בסרטן עם פיתוחה של האימונותרפיה - גישה טיפולית הרותמת את המערכת החיסונית של החולה למאבק בגידול. חלק מהטיפולים הללו שואבים השראה מהעקרונות של חיסוני השגרה המוכרים לנו, אך בניגוד לחיסונים קלאסיים שנועדו למנוע מחלה. מרבית החיסונים המוכרים לנו, למשל חיסוני קורונה או שפעת, מבוססים על חשיפה לחומר המדמה גורם מחלה במטרה לעורר יצירה של תאי B זיכרון שיזהו ויתקפו אותו ביעילות. ההבנה שלתאי B יש את היכולת לייצר זיכרון חיסוני נגד סרטן חושפת אפשרויות נוספת ליצירת חיסונים פעילים כנגד גידולים.
6 צפייה בגלריה
החוקרים בחנו אם קשרי הלימפה של חולות בסרטן שחלה מכילים תאי זיכרון נגד הגידול
(צילום: shutterstock)
כאן טמונה גם המשמעות האפשרית של המחקר החדש: אם בתוך קשרי הלימפה כבר קיימים תאי זיכרון שמכוונים נגד הגידול, ייתכן שבעתיד ניתן יהיה ללמוד כיצד להפעיל אותם מחדש ולחזק באמצעותם את התגובה החיסונית. "מחקר רב נעשה על מנת לפתח חיסונים נגד סרטן, אבל הם מיועדים להפעלת תאי T שהורגים ישירות את הגידול", מסביר פרופ' שולמן. "כעת, אם נדע להפעיל תאים עם זיכרון חיסוני מסוג B כנגד הגידול נוכל בעתיד לפתח חיסון נגד סרטן שמבוסס על הפעילות שלהם".
המקור לבעיות הזיכרון
שאלה נוספת שהעסיקה את המדענים היא מדוע תאי הזיכרון שהתגלו בקשרי הלימפה אינם מופעלים שם. הרי קשרי הלימפה הם המקום שבו מערכת החיסון אמורה לייצר תגובה מבוססת נוגדנים: תאי B נכנסים ל"מחנות אימונים", משתפרים, ובהמשך חלקם הופכים לתאים פעילים שמפרישים נוגדנים. אם כך, מדוע במקרה הזה קשרי הלימפה משמשים בעיקר מאגר של תאי זיכרון - ולא מפעילים אותם נגד הגידול?
כדי לענות על השאלה הזאת, חבר צוות המחקר לד"ר ליאת קרן ממכון ויצמן. יחד הם זיהו בקשרי הלימפה אוכלוסייה של תאים בלעניים - מקרופאגים - שמדכאים את היווצרותם של "מחנות האימונים", ובכך גם מונעים את ההפעלה המלאה של תאי B. החוקרים אף צפו במיקרוסקופ, בזמן אמת, במקרופאגים בולעים באופן ממוקד תאי B שנמצאים בשלבי אימון.
"בעתיד יתאפשר אולי לפגוע בתאים הבלעניים, ובכך להפעיל את מלוא עוצמת הזיכרון החיסוני. לחלופין, הגברת פעילותם עשויה לאפשר לדכא תגובה חיסונית שיצאה משליטה, כמו למשל במחלות אוטואימוניות
לדברי פרופ' שולמן, מדובר ככל הנראה במנגנון חיסוני שנועד במקור להגן על הגוף במהירות מפני גורמים זרים, אך בסביבת הגידול הוא פועל באופן שעלול לשבש את התגובה החיסונית הרצויה. "מה שקורה הוא שהסרטן יצר מצב שהתאים האלה באים בלי פתוגן", הוא אומר. "הם נועדו לתגובה המיידית אך הם מפריעים לתגובה החיסונית לעבוד ולייצר נוגדנים".
במילים אחרות, אותם מקרופאגים, שתפקידם המקורי הוא לסלק במהירות גורם זר כמו חיידק או נגיף, עלולים בסביבת הגידול לחסום את השלב הבא והחשוב של התגובה החיסונית - יצירת תגובה ארוכת טווח מבוססת תאי B ונוגדנים. "כנראה שבגלל זה לא הייתה לנו תגובה חיסונית בבלוטת הלימפה", אומר פרופ' שולמן, "רק תאי חיסון שנוצרו מתגובות חיסוניות קודמות".
לדבריו, הממצא הזה עשוי להיות רלוונטי גם למצבים רפואיים נוספים שבהם קיימת תגובה חיסונית לא תקינה - לא רק לסרטן. "במחלת מעי דלקתית מצאנו שככל שיש יותר מקרופאגים מדכאים בקשרי הלימפה, נוצרים פחות מחנות אימונים, וייתכן שקיימים מאגרי זיכרון חיסוני מושבתים למגוון מחלות. בעתיד יתאפשר אולי לפגוע בתאים הבלעניים, ובכך להפעיל את מלוא עוצמת הזיכרון החיסוני. לחלופין, הגברת פעילותם עשויה לאפשר לדכא תגובה חיסונית שיצאה משליטה, למשל במחלות אוטואימוניות שבהן המערכת החיסונית תוקפת בטעות תאים בריאים".
במחקר השתתפו גם ד"ר פיליפ פאפארודיטיס, ד"ר ליאת סטולר-ברק וד"ר רועי מזור מהמחלקה לאימונולוגיה מערכתית במכון; ד"ר אביטל סרוסי פורטוגס, ד"ר רוני בלכר, רויטל רונן וענבל נחמן מהמרכז הישראלי הלאומי לרפואה מותאמת אישית ע"ש ננסי וסטיבן גרנד במכון; ד"ר עידן מילוא מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא במכון;
ד"ר אדוה לוי-ברדה, ד"ר נטליה יאניצ'קין, מהמרכז הרפואי רבין (בילינסון והשרון); ד"ר ניקולס בורקרדינג מאוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס, מיזורי; ד"ר אינה גוליאנד וד"ר תומר מאיר סלמה מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים במכון; ד"ר ליאת אליגור מהמחלקה למשאבים וטרינריים במכון; פרופ' אירית שגיא מהמחלקה לאימונולוגיה ורגנרציה ביולוגית במכון; גוני חוט סילוני וד"ר אילן קנט מהמרכז הרפואי שיבא תל השומר; פרופ' מנחם גרוס ופרופ' אריאל טננבאום מהמרכז הרפואי הדסה, ירושלים.
