גישה טיפולית ניסיונית נגד אלצהיימר שפותחה בישראל מציגה תוצאות ראשוניות מבטיחות בניסוי ראשון בבני אדם, שכלל 40 חולים בשלבים מוקדמים. הממצאים, שהתפרסמו היום (ד') בכתב העת Nature Medicine, מבוססים על שינויים בסמנים ביולוגיים הקשורים לנזק עצבי - לא על השפעה ישירה על הזיכרון, שעדיין לא נבדקה - אך הם מספיקים כדי לאפשר מעבר לניסוי קליני רחב יותר. בבסיס הגישה עומד רעיון הפוך מרוב הטיפולים הקיימים: במקום לתקוף ישירות את משקעי החלבון במוח, רותמים את מערכת החיסון כדי שתסייע למוח להתמודד עם המחלה בעצמו.
מאחורי הגישה החדשנית עומדת פרופ' מיכל שוורץ, מהמחלקה למדעי המוח במכון ויצמן למדע, כלת פרס ישראל בתחום מדעי החיים והמייסדת המדעית של חברת אימונובריין, שקיבלה מהזרוע למסחור הקניין הרוחני של מכון ויצמן, רישיון לפתח את התגליות שצמחו ממעבדתה.
מחלת האלצהיימר מתפתחת במוח במשך שנים ארוכות לפני הופעת הופעת התסמינים ההתנהגותיים המתבטאים בירידה בזיכרון, בהתמצאות ובתפקוד. אחד מסימני ההיכר הבולטים של המחלה הוא הצטברות של משקעי חלבון בשם עמילואיד, אך נוכחותם אינה מסבירה לבדה מדוע אצל אדם אחד המחלה תישאר שקטה במשך שנים ואצל אחר תתפרץ ותידרדר במהירות.
"המחלה יכולה להיות רדומה הרבה שנים בלי סימפטומים בכלל", מאשרת פרופ' שוורץ. "וכשהיא פורצת כבר עם הסימפטומים הקוגניטיביים, השאלה הגדולה שנשאלה במשך שנים מה גורם למעבר ממחלה שהיא ללא סימפטומים למחלה סימפטומטית, ומה גורם להידרדרות המהירה".
גישהחדשה לטיפול באלצהיימר
(צילום: shutterstock)
במשך שנים התמקד חלק גדול מהמחקר בניסיון לסלק את משקעי העמילואיד מהמוח. "שתי התרופות שאושרו ונמצאות כיום בשוק מפחיתות את צברי החלבונים, אך אינן נותנות מענה מלא למחלה", אומרת פרופ' שוורץ. היא בחרה להתמקד במסלול אחר, שנולד מתוך המחקר רב השנים שלה, שהטיל ספק באחת התפיסות הוותיקות במדעי המוח. "המוח היה נחשב במשך עשרות שנים, למעלה ממאה שנה, כמבודד ממערכת החיסון", היא אומרת, "כתוצאה מזה חשבו שנוכחות תאי מערכת החיסון במוח היא עדות לנזק". פרופ' שוורץ גילתה כי לצורך תפקודו וריפויו זקוק המוח לתמיכה ממערכת החיסון. כבר לפני יותר משני עשורים הציגה לראשונה ממצאים שערערו על התפיסה המקובלת.
"שברתי את ההנחה הזו לראשונה ב-1998. זה היה המאמר הראשון שאי פעם פורסם שמצא כי מערכת החיסון דרושה לסיוע למוח", היא מספרת, "בהתחלה הייתה התנגדות מאוד גדולה של הקהילה המדעית לממצאיי. לאט-לאט הראינו שלמוח יש תלות מאד גבוהה במערכת החיסון, גם לצורך תפקודו היומיומי ". הקשר לאלצהיימר נבע מההבנה כי הגיל הוא גורם הסיכון המרכזי למחלה. "אלצהיימר זו מחלת גיל. עם הגיל מערכת החיסון כושלת, ומכיוון שהיא כושלת, היכולת שלה לעזור למוח קטנה״ היא אומרת. "המחשבה הייתה שבמקום לטפל במוח, נטפל במערכת החיסון ונחזיר לה את היכולת לעזור למוח, וזה מה שעשינו".
ואכן, לפני כעשור הראה צוות בראשות פרופ' שוורץ כי חיזוק מערכת החיסון על ידי החלשה זמנית ומבוקרת של אחד ה"בלמים" של מערכת החיסון, חלבון בשם PD-L1, עשוי לעורר אותה ועלי ידי כך לחזק את יכולתה לסייע למוח. בניסויים בעכברים עם דמנציה בכלל ואלצהייימר בפרט הוביל הטיפול להפחתת הדלקת במוח, לסילוק תאים זקנים, לצמצום סימני המחלה ולשיפור בזיכרון. על בסיס הממצאים האלה פיתחה חברת אימונובריין נוגדן בשם IBC-Ab002 שנועד להחזיר למערכת החיסון את "נעוריה" ולחדש את יכולתה לסייע למוח.
"מערכת החיסון היא מערכת שעובדת עם המון חיזוקים ובלמים כדי לווסת את פעילותה, אך עם הגיל הבלמים מתחזקים. כל מה שאנחנו עושים זה להוריד קצת את הרסנים של מערכת החיסון, כדי להחזיר את יכולת הפעולה שלה"
"מערכת החיסון היא מערכת שעובדת עם המון חיזוקים ובלמים כדי לווסת את פעילותה, אך עם הגיל הבלמים מתחזקים", מסבירה פרופ' שוורץ. "כל מה שאנחנו עושים זה להוריד קצת את הבלמים של מערכת החיסון, כדי להחזיר את יכולת הפעולה שלה". אמנם תרופות המכוונות למנגנוני בקרה חיסוניים משמשות גם בטיפול בסרטן במסגרת טיפול אימונותרפי, אך פרופ' שוורץ מדגישה כי אין להסיק מכך שמדובר באותו טיפול או באותה דרך פעולה. "זה נורא מטעה, אך מדובר בנוגדן ובמנגנון אחר", היא אומרת ומדגישה כי במקרה הנוכחי, המטרה אינה לעורר תגובה חיסונית ממושכת וחזקה, אלא למתן באופן זמני ומבוקר את הבלמים החיסוניים.
גם יעד הפעולה של הנוגדן שונה מהמקובל ברבים מהטיפולים לאלצהיימר. "הטיפול לא מטפל ישירות במוח. הוא מטפל במערכת החיסון, אך רואים אפקט מאוד מיטיב במוח. הוא משפעל את מערכת החיסון, ומשם ואילך זה תהליך שמרבית הזמן מתקיים בלעדיו", היא מסבירה. "הנוגדן נמצא בגוף לארבעה ימים, והאפקט שאנחנו רואים הוא אפקט שלוקח לו זמן להיבנות והשפעתו ארוכת טווח. החולים קיבלו אחת לשלושה חודשים את הטיפול, ארבעה טיפולים בשנה בסף הכול, מה שמאפשר טיפול ידידותי - הן לחולה והן לרופא".
במשך שנים הייתה שגורה התפיסה כי המח מבודד ממערכת החיסון
(צילום: shutterstock)
המבחן האמיתי עוד לפנינו
לאחר שהגישה הציגה תוצאות חיוביות בשורה של מודלים פרה קליניים, היא נבחנה לראשונה בבני אדם. בראש צוות המחקר עמדה פרופ' שוורץ, ואת הצוות הקליני הובילו ד"ר תומאסו קרואזה, לשעבר דוקטורנט במעבדתה וכיום סמנכ"ל לפיתוח קליני באימונובריין, ופרופ' קתרין ג'יי מאמרי מהמרכז לחקר הדמנציה באוניברסיטת UCL בלונדון.
הניסוי נערך ב-11 מרכזים רפואיים, חמישה בבריטניה, חמישה בישראל ואחד בהולנד, וכלל 40 חולי אלצהיימר בשלבים מוקדמים של המחלה. המשתתפים חולקו לחמש קבוצות מינון. בכל קבוצה קיבלו שישה מטופלים את הנוגדן ושניים קיבלו פלסבו, כך שבסך הכול טופלו 30 משתתפים בנוגדן ועשרה בטיפול דמה.
"בהמשך נוכל לתת את זה גם כטיפול מניעתי, לא למניעת הפלאקים, אלא למניעת הסימפטומים, כי הפלאקים יכולים להצטבר לאורך השנים. ככל שאתה מקדים בטיפול, יש לך סיכוי יותר טוב לקבל תשובה טובה יותר. כרגע חייבים לטפל בחולים שהם כבר סימפטומטיים"
כמקובל בניסוי בשלב מוקדם זה, מטרתו המרכזית לא הייתה לבדוק אם הטיפול משפר את הזיכרון או עוצר את המחלה, אלא לבחון את בטיחותו, את יכולת המטופלים לסבול אותו ואת פעילותו הביולוגית במינונים עולים. הנוגדן נמצא בטוח ונסבל היטב בכל המינונים שנבדקו, והפעילות הביולוגית הבולטת ביותר נצפתה בקבוצת המינון הגבוהה ביותר.
בדגימות מנוזל המוח והשדרה זיהו החוקרים השפעה מיטיבה על סמנים הקשורים לנזק לתאי עצב ולפגיעה בסינפסות, נקודות התקשורת שבין התאים. לדברי החוקרים, הממצאים תאמו את דפוס הפעילות שנצפה קודם לכן במודלים העכבריים ותמכו בכך שהנוגדן פעל בהתאם למנגנון שלשמו תוכנן. עם זאת, המחקר הקטן אינו מאפשר לקבוע אם השינויים האלה יתורגמו גם להאטה בירידה הקוגניטיבית או לשיפור בתפקוד.
תוצאות מבטיחות
(צילום: Shutterstock)
"לפני כחודשיים הסתיים הניסוי. ראינו תוצאות מאוד יפות, מאוד מבטיחות. כמובן שנצטרך להוכיח הכול בניסוי גדול", אומרת פרופ' שוורץ. עבורה, פרסום התוצאות הוא רגע שיא במסע מחקרי שנמשך שנים. "סיכמנו את התוצאות ושלחנו את המאמר ל-Nature Medicine והם קיבלו אותו", היא אומרת. "זה נדבך נוסף בהצלחה שלנו, שכתב עת מכובד כמוהו רואה את החשיבות. אנחנו ממש חלוצים בגישה הזאת".
אך יש עוד עבודה. השלב הבא יהיה לבחון את הטיפול במספר גדול יותר של חולים ולאורך זמן, כדי לבדוק אם השפעתו על מערכת החיסון ועל הסמנים הביולוגיים יכולה להאט בפועל את התקדמות האלצהיימר ולשמר את הזיכרון ואת יכולת התפקוד. רק ניסויים כאלה יוכלו להראות אם הגישה אכן משנה את מהלך המחלה.
השלב הבא: לבחון את הטיפול עם מספר גדול יותר של חולים
(צילום: shutterstock)
בינתיים, פרופ' שוורץ נאחזת בתקווה כי בעתיד ניתן יהיה לבחון מתן הטיפול גם בשלבים מוקדמים יותר, ואולי עוד לפני הופעת התסמינים. "בהמשך נוכל לתת את זה גם כטיפול מניעתי, לא למניעת הפלאקים, אלא למניעת הסימפטומים כי הפלאקים יכולים להצטבר לאורך השנים", היא אומרת. "ככל שאתה מקדים בטיפול, יש לך סיכוי יותר טוב לקבל תשובה טובה יותר. כרגע חייבים לטפל בחולים שהם כבר סימפטומטיים. זו בשורה מאוד גדולה לאנושות אם הטיפול המבטיח יוכיח עצמו בניסוי רב משתתפים", היא מסכמת. עם העלייה בתוחלת החיים, מחלת האלצהיימר היא בסדר גודל של מגפה, לא כי היא מדבקת, אלא בגלל העלייה התלולה בשכיחותה".
במחקר השתתפו גם ד"ר נועה ברגמן מהמרכז הרפואי האוניברסיטאי תל אביב ע"ש סוראסקי (איכילוב) ומאוניברסיטת תל אביב, דליה ברכה, ד"ר קותי ברוך, ד"ר אלכס קרצר, ד"ר שרונה רווה מחברת "אימונובריין" וד"ר אליעזר שוחט. פרופ' שוורץ היא פרופסור אמריטה במכון ויצמן ובשנתיים האחרונות גם מדענית נספחת באוניברסיטת תל אביב.
