עוד תיק, עוד בקשת אישור. ד"ר פרנסס אולדהם קלסי, רגולטורית חדשה ב-FDA ואחת הנשים הבודדות בשעתו במערכת גברית מאוד, פתחה את המסמכים וקראה. התרופה תלידומיד שווקה בהצלחה בכל אירופה, רופאים המליצו עליה, וחברת מרל כבר התכוננה לשוק האמריקני: מיליוני כדורים במחסנים, אלפי רופאים שקיבלו דגימות, ושם מסחרי חדש מוכן - קבדון. החברה רצתה אישור מהיר. לא היה שום סיבה להאט. אבל ככל שקלסי קראה, משהו לא הסתדר.
תלידומיד שווקה ככדור שינה ותרופת הרגעה שנרשמה גם לבחילות בוקר בהיריון, והיצרנית הציגה אותה כבטוחה כמעט ללא סייג. כל מה שהיה חסר הוא חתימה אמריקנית.
5 צפייה בגלריה
הנשיא קנדי לצד ד"ר קלסי לאחר הענקת מדליית השירות האזרחי הפדרלי המצטיין
(צילום: Bettmann / Getty Images)
אבל קלסי לא התרשמה וסירבה לחתום. היא לא מצאה בתיק את מה שחיפשה, נניח נתונים משכנעים, מחקרים מבוקרים ותשובות ברורות על רעילות וסיכונים. מה שהיא כן מצאה היו מעט מדי הוכחות, ולחץ הולך וגובר מצד חברת התרופות. הסירוב שלה לחתום לא נראה באותו רגע כמו אירוע היסטורי, אלא כמו עיכוב בירוקרטי סטנדרטי. אבל במעשה הזה הצילה את ארה"ב מאחד מאסונות התרופות הגדולים של המאה ה-20 ושינתה את ההיסטוריה הרגולטורית ברפואה המודרנית.
תלידומיד נכנסה לשוק בסוף שנות ה-50 כאחת התרופות המבטיחות של התקופה. היא הייתה תרופת הרגעה ושינה שאינה ממשפחת הברביטורטים - קבוצת תרופות הרגעה ושינה שהייתה נפוצה אז, אך נחשבה למסוכנת יחסית בשל סיכון להתמכרות, דיכוי נשימתי ומוות במינון יתר - ולכן נתפסה כחלופה בטוחה יותר. חברות התרופות הציגו אותה ככדור שניתן להשתמש בו כמעט ללא חשש, גם בקרב נשים בהיריון. רופאים החלו לרשום אותה גם לבחילות בוקר, לעיתים בלי שהמטופלות ידעו בדיוק מה הן מקבלות.
ההצלחה בעולם הייתה אדירה. בשיאה, מכירות התרופה התקרבו להיקפים של תרופות נפוצות בהרבה. אבל מתחת לפני השטח כבר התחילו להופיע סימני אזהרה: פריחות, תחושות נימול וכאבים בגפיים, ובהמשך - הדבר הנורא מכול: עלייה חריגה בלידות של תינוקות עם מומים קשים בגפיים. אחד המומים המזוהים ביותר עם תלידומיד היה פוקומליה, מצב נדיר שבו הגפיים אינם מתפתחים כראוי. תינוקות נולדו עם ידיים ורגליים קצרות מאוד או חסרות, לעיתים כשכפות הידיים מחוברות קרוב לכתפיים או לאגן. עד סוף שנות ה-50 מדובר היה בתופעה נדירה ביותר. ואז, לפתע, החלו להצטבר מקרים רבים באירופה, באוסטרליה ובמקומות נוספים.
5 צפייה בגלריה
צרפת, ילדים שנולדו עם מומים בגפיים לאחר שאימותיהן נטלו תלידומיד במהלך ההיריון
(צילום: Keystone-France/Gamma-Rapho via Getty Images))
ב-1961 פרסם הרופא האוסטרלי ד"ר ויליאם מקברייד מכתב בכתב העת הרפואי The Lancet, שבו העלה חשד לקשר בין תלידומיד לבין מומים מולדים. הוא ציין כי שיעור המומים שראה בקרב נשים שנטלו את התרופה היה גבוה באופן חריג לעומת השיעור הרגיל באוכלוסייה. זו הייתה אחת מנקודות המפנה הראשונות בהבנת גודל האסון. בהמשך התברר כי תלידומיד עלולה לפגוע בהתפתחות כלי הדם בעובר, ובכך לשבש את התפתחות הגפיים ואיברים נוספים. החלק המבהיל ביותר היה שגם חשיפה קצרה מאוד, אפילו בשלבים מוקדמים של ההיריון, הייתה עלולה לגרום נזק כבד - לעיתים עוד לפני שהאם בכלל ידעה שהיא בהיריון.
המדענית שלא קנתה סיפורים
קלסי נולדה בקנדה וגדלה באי ונקובר, ילדה עצמאית, סקרנית, אוהבת טבע, דיג וציד. באחד הסיפורים הביוגרפיים עליה מתואר כיצד בילדותה שיחקה בכדור עם חברה, והכדור שבר חלון בכנסייה. השתיים ברחו, אבל כשהכומר הזכיר את החלון השבור בדרשה, קלסי קמה, ניגשה קדימה והודתה בפני כולם שהיא אחראית.
היא למדה ביוכימיה ופרמקולוגיה באוניברסיטת מקגיל בקנדה, ובהמשך התקבלה לדוקטורט באוניברסיטת שיקגו, בין היתר בזכות טעות מגדרית. המנטור העתידי שלה, פרופ׳ יוג׳ין גיילינג, לא הבין תחילה שהשם "פרנסס" שייך לאישה ולא לגבר. בעולם המדעי של אז, זו הייתה טעות לא קטנה: נשים התקשו להתקבל למעבדות, וחוקרים רבים פקפקו ביכולתן או חששו שיעזבו את העבודה לאחר נישואים או היריון.
אבל קלסי התקבלה, הצטיינה, והפכה לחלק מההיסטוריה הרגולטורית עוד לפני פרשת התלידומיד. ב-1937, כסטודנטית באוניברסיטת שיקגו, היא הייתה מעורבת בחקירת אסון תרופתי אחר: אליקסיר סולפנילאמיד, תרופה שיוצרה עם ממס רעיל - דיאתילן גליקול, חומר המוכר כיום גם כרכיב בנוזלי קירור. יותר מ-100 בני אדם מתו. הפרשה חשפה את חולשת הפיקוח על תרופות בארה"ב, והובילה לחקיקה שחייבה חברות להגיש בקשה ל-FDA לפני שיווק תרופה חדשה. שנים אחר כך, אותה חקיקה תיתן לקלסי את הסמכות לעצור את התלידומיד.
אחרי הדוקטורט המשיכה קלסי לחקור תרופות נגד מלריה בזמן מלחמת העולם השנייה, אז למדה שיעור שילווה אותה כל חייה: הגוף אינו מגיב לתרופות באופן אחיד. במחקריה הבחינה כי ארנבים צעירים מתקשים לפרק תרופות מסוימות, והחומרים עלולים להצטבר בגופם ברמות מסוכנות. המסקנה הייתה חשובה לתקופתה: תינוקות, עוברים ומבוגרים אינם מגיבים באופן זהה. מערכות הגוף שלהם פועלות אחרת.
הידע הזה הפך משמעותי כשהחלה לבדוק את בקשת האישור לתלידומיד. לפי אחד התיאורים הביוגרפיים, באחד הניסויים שהוצגו בתיק התרופה, למשל, התברר כי גם במינונים גבוהים מאוד לא הצליחו להרדים סוסים באמצעות התרופה. עבור אחרים זה אולי היה נשמע כמו עדות לבטיחות. עבור קלסי זו הייתה נורת אזהרה: אולי בעלי חיים מסוימים פשוט לא מפרקים את התרופה באותו אופן - ואם כך, מה קורה אצל בני אדם? ובייחוד - מה קורה אצל עוברים?
בנוסף, התיק שהוגש לה נשען במידה רבה על עדויות אנקדוטליות, התרשמויות של רופאים וניסוחים שנראו לה יותר שיווקיים ממדעיים. בעלה, פרמקולוג בעצמו, תיאר חלק מהחומר שהוגש כז'רגון פסאודו-מדעי חסר משמעות. וקלסי, כפי שכבר למדנו, לא הייתה האדם שיאשר תרופה על סמך תחושת ביטחון כללית. היא דרשה נתונים. חברת מרל לא אהבה את זה.
באותם ימים, מערכת אישור התרופות בארה״ב הייתה שונה מאוד מזו שאנחנו מכירים כיום. אם ה-FDA לא דחה בקשה בתוך 60 יום, התרופה יכלה לקבל למעשה אור ירוק. חברות תרופות נהגו להגיע פיזית למשרדי הסוכנות, לשוחח עם רגולטורים, לשכנע, ללחוץ ולעיתים גם להציק. זה היה עולם הרבה פחות פורמלי ומרוסן, והרבה יותר נוח לתעשייה.
5 צפייה בגלריה
עקשנות ייחודית. ד"ר קלסי בזמן הופעתה בפני תת־ועדה של הסנאט לענייני פעילות הממשל
(צילום: Bettmann / Getty Images)
מרל הייתה משוכנעת שקלסי רק מעכבת את הבלתי נמנע. הרי התרופה כבר נמכרה בעולם. הרי הרופאים השתמשו בה. הרי המחסנים מלאים. הרי השוק האמריקני מחכה. אבל קלסי המשיכה לדחות את הבקשה שוב ושוב, בכל פעם בטענה שחסרים נתונים מספקים. הלחץ עליה גבר. נציגי החברה התקשרו, שלחו מכתבים, הגיעו לפגישות, פנו אליה ואל הממונים עליה עשרות פעמים. היא כונתה עקשנית, קטנונית, בירוקרטית לא סבירה. בהמשך, כאשר העלתה חשד שהחברה אינה חושפת מידע שלילי על תופעות לוואי, האווירה החריפה עוד יותר.
ואז החלו להגיע הדיווחים מאירופה: מומים מולדים, תינוקות שנולדו ללא גפיים מפותחים, קשר אפשרי לתרופה שנחשבה עד לא מזמן בטוחה. קלסי, שהייתה קודם לכן זהירה, הפכה עכשיו נחושה עוד יותר. היא ביקשה הוכחות שהתרופה אינה פוגעת בעובר. החברה ניסתה להציע אזהרות על התווית. קלסי לא הסתפקה בזה. בסופו של דבר, מרל משכה את בקשת האישור. תלידומיד מעולם לא אושרה לשיווק בארה״ב באותה תקופה.
אמריקה ניצלה - אבל לא לגמרי
האסון העולמי היה עצום. ההערכות מדברות על אלפי תינוקות שנולדו עם מומים קשים בעקבות חשיפה לתלידומיד, ועוד אלפים שמתו ברחם. בחלק מהמקורות מוזכרים כעשרת אלפים ילדים שנולדו עם מומים ברחבי העולם, ובאחרים מצוינים מספרים גדולים יותר הכוללים גם עוברים שלא שרדו. כך או כך, זו הייתה אחת הטרגדיות הגדולות ביותר בתולדות הרפואה המודרנית.
ארה״ב לא נפגעה באותו היקף, אבל גם לא ניצלה לחלוטין. מכיוון שהחברה הפיצה דגימות לרופאים במסגרת שימוש "מחקר", זוהו בארה״ב 17 מקרים של תינוקות שנולדו עם מומים הקשורים לתלידומיד. ועדיין, בהשוואה לאירופה מדובר היה בהבדל דרמטי. אלפי ילדים אמריקנים ככל הנראה ניצלו משום שרגולטורית אחת לא הסכימה להתבלבל בין לחץ עסקי לבין הוכחה מדעית.
אגב, סיפורה של התלידומיד לא הסתיים שם. עשרות שנים לאחר שהפכה לסמל לאסון רגולטורי, התרופה חזרה לשימוש רפואי בארה״ב, אבל בתנאים שונים לחלוטין. ב-1998 אישר ה-FDA את השימוש בה לטיפול בביטוי עורי קשה של צרעת, ובהמשך היא אושרה גם לטיפול במיאלומה נפוצה, תחת מגבלות הפצה ופיקוח מחמירים שנועדו למנוע חשיפה של נשים בהיריון.
באשר לקלסי, ב-1962 פרסם ה"וושינגטון פוסט" את סיפורה, והאישה השקטה מהמשרד הממשלתי הפכה בן-לילה לגיבורה לאומית. הנשיא ג׳ון קנדי העניק לה את עיטור השירות האזרחי הפדרלי המצטיין. היא הופיעה בעיתונים, במגזינים ובתוכניות טלוויזיה, ונשים רבות ראו בה מודל לחיקוי. כתבו לה מכתבי תודה, ביקשו ממנה לרוץ לנשיאות, הגיעו לשמוע אותה בהרצאות. אבל מעבר לתהילה האישית, הסיפור שלה שינה את המערכת: הוא הביא ללידתה של הרגולציה המודרנית.
פרשת התלידומיד הובילה לרפורמה עמוקה בחוקי התרופות בארה"ב. עד אז, בקשות לאישור תרופות יכלו להיות קצרות ודלות יחסית, לעיתים מבוססות על עדויות לא מבוקרות. אחרי תלידומיד, הדרישות השתנו: חברות נדרשו להוכיח לא רק בטיחות אלא גם יעילות, באמצעות מחקרים מבוקרים. בהמשך התבססו שלבי הניסויים הקליניים, הדרישה להסכמה מדעת של משתתפים והפיקוח על אמינות הנתונים שהוגשו ל-FDA.
5 צפייה בגלריה
הסנאטור אסטס קפובר מוציא בקבוק תלידומיד מתוך קופסה בזמן שהוא משוחח עם ד״ר קלסי, 6 באוגוסט 1962
(צילום: AP / הנרי גריפין)
קלסי עצמה מונתה לעמוד בראש ענף התרופות הניסיוניות, ובהמשך סייעה להקים מערך בדיקות שנועד לוודא שמחקרים קליניים מתבצעים כראוי ושנתוניהם אמינים. היחידה הזו זכתה לכינוי הלא רשמי "השוטרים של קלסי". היא המשיכה לעבוד ב-FDA עשרות שנים, פרשה רק בגיל 90, ונפטרה לא מזמן, ב-2015, בגיל 101.
המורשת של קלסי מורכבת. הרפורמות שבאו בעקבות תלידומיד הפכו את פיתוח התרופות לאיטי ויקר יותר, ומבקרי ה-FDA טענו לאורך השנים שזהירות מופרזת גם היא עולה בחיים - טענה שעלתה בעוצמה בשנות ה-80 בקרב פעילי זכויות חולי איידס.
אבל קלסי לא עצרה תרופה משום שהתנגדה לקדמה. היא עצרה אותה משום שהנתונים לא הספיקו. ההבדל הזה הוא לב בטיחות התרופות. קל יותר לזכור את מי שמגלה תרופה מאשר את מי שמונע מתרופה מסוכנת להגיע לשוק - ואולי זו הסיבה שסיפורה נדחק לשוליים. במשרד קטן בוושינגטון, מול לחץ עסקי אדיר, היא לא גילתה תרופה, לא פרסמה מחקר פורץ דרך. היא פשוט סירבה לחתום. ולפעמים זה מספיק כדי לשנות היסטוריה.
