האם ייתכן שהבדל של כמה שעות על השעון משפיע על תוצאות טיפול בסרטן ריאה? מחקר קליני חדש שפורסם ב-Nature Medicine הציב את השאלה הזו במרכז הבמה, ובחן אם העיתוי שבו ניתנים טיפולי אימונותרפיה לחולים משפיע על סיכויי ההישרדות שלהם. תוצאות הניסוי הצביעו באופן חד-משמעי על יתרון לטיפול הניתן בשעות הבוקר, אך גם מעוררות שאלות מורכבות לגבי משמעות הממצאים ויישומם הקליני.
בשנים האחרונות אימונותרפיה היא אחת מנקודות המפנה המשמעותיות ביותר בטיפול במחלת הסרטן. "זו אחת המהפכות הגדולות של השנים האחרונות מבחינת הטיפול בסרטן בכלל ובסרטן ריאה בפרט", מדגיש פרופ' יאיר בר, מנהל היחידה לטיפול בסרטן ריאה במרכז הסרטן של בית החולים שיבא, "מדובר בטיפולים שנמצאים בסל הבריאות וזמינים ובשימוש כבר כמה שנים טובות, ואנחנו רואים את המהפכה מול העיניים מבחינת חולים ששורדים עכשיו הרבה יותר ממה שראינו בעבר".
לדברי פרופ' בר, המחקר החדש מתמקד בשאלה ותיקה בעולם האונקולוגיה - האם לעיתוי מתן הטיפול יש משמעות קלינית. "זה נושא שמדברים עליו כבר שנים. כבר היו כמה עבודות שבדקו במבט לאחור את העניין הזה: מטופלים שקיבלו את הטיפול בבוקר או בערב והשוו ביניהם. היו תוצאות שנטו לכיוון של יתרון אם נותנים את הטיפול בבוקר".
פרופ' יאיר ברצילום: דוברות שיבאעם זאת, לדבריו, למחקרים מסוג זה יש גם חסרונות. "אלה היו מחקרים רטרוספקטיביים שבחנו נתונים קיימים", הוא ממשיך, "למשל, יכול להיות שמי שקיבל טיפול בערב זה מישהו שאין לו תמיכה, אין אף אחד שעוזר לו ברוב היום ורק בערב מישהו יכול להתפנות ולבוא ללוות אותו לטיפול - פקטור שאנחנו יודעים שהוא מאוד משמעותי לשרידות החולים".
פרופ' יאיר בר: "זה המחקר הראשון שבודק את העניין של זמן הטיפול באופן פרוספקטיבי שבו החוקרים יוצרים את התנאים. לקחו אנשים ועשו הגרלה: אחד יקבל טיפול בבוקר, והשני יקבל טיפול בשעות אחה״צ, והשוו בין שני המצבים באופן הכי מדויק שיש. כך ניתן היה לבטל את הגורמים שעלולים להשפיע על התוצאה"
כאן נכנס ייחודו של המחקר הנוכחי. "זה המחקר הראשון שבודק את העניין של זמן הטיפול באופן פרוספקטיבי שבו החוקרים יוצרים את התנאים", מסביר פרופ' בר, "הוא התקיים בבית חולים בסין ובחן 210 מטופלים עם סרטן ריאה, אך הפעם בחרו את המטופלים באופן אקראי כדי השוות ביניהם בצורה אמינה. "לקחו אנשים ועשו הגרלה: אחד יקבל טיפול בבוקר, והשני יקבל טיפול בשעות אחר הצהריים, והשוו בין שני המצבים באופן הכי מדויק שיש. כך ניתן היה לבטל את הגורמים שעלולים להשפיע על התוצאה. דבר נוסף שחשוב לציין - המחקר התמקד בארבעת הטיפולים הראשונים".
תוצאות המחקר הצביעו על פערים ברורים בין הקבוצות. מטופלים שקיבלו טיפול משולב של אימונותרפיה וכימותרפיה בשעות הבוקר הציגו הישרדות ללא התקדמות מחלה של כ-11.3 חודשים בממוצע, לעומת כ-5.7 חודשים בלבד בקרב מטופלים שטופלו בשעות אחר הצהריים. גם ההישרדות הכוללת הייתה גבוהה משמעותית: כ-28 חודשים בקבוצת הבוקר, לעומת כ-16.8 חודשים בקבוצת אחר הצהריים. בנוסף, שיעור התגובה לטיפול היה גבוה יותר בקרב מטופלים שקיבלו את הטיפול בשעות המוקדמות של היום - כ-69.5% לעומת 56.2% בקבוצה שטופלה מאוחר יותר. הפערים הללו הובילו את החוקרים לקבוע כי לעיתוי מתן הטיפול עשויה להיות משמעות קלינית, אף שהטיפול עצמו היה זהה בשתי הקבוצות.
"התוצאה מאוד מרשימה ומוכיחה לכאורה שהתוצאה טובה יותר אם המטופלים מקבלים את הטיפול בבוקר", אומר פרופ' בר. "טענת החוקרים היא שבשעות הבוקר פעילות מערכת החיסון מוגברת יותר ומגיבה יותר טוב לאימונותרפיה". עם זאת, פרופ' בר מדגיש כי ההסברים שניתנו לממצאים אינם חפים מקשיים.
"חשוב לציין ש-210 החולים שהשתתפו במחקר נבחרו מתוך כמעט 440 חולים שהוצע להם להיכנס למחקר, אך מכל מיני סיבות לא נכנסו למחקר", הוא אומר. "כשאתה רואה כזה נתון אתה תוהה למה אותם אנשים לא נכנסו למחקר. החוקרים מדווחים שהיו בערך 80 מטופלים שלא הסכימו לקבל את זמן הטיפול שהציעו להם ולא מפרטים לגבי השאר. זה שקבוצה מאוד גדולה לא נכנסה למחקר אומר שיכול להיות שיש פה איזשהם גורמים שאנחנו לא מודעים להם, שאולי השפיעו על התוצאות".
מעבר לכך, הוא מצביע גם על הבדלים בין הקבוצות עצמן. "כשמסתכלים על הפרטים של המטופלים בשתי הקבוצות השונות, הם לא היו ממש זהים, והיו מאפיינים של גידול פחות אגרסיבי באלה שהיו במקרה בקבוצה של הבוקר", הוא מוסיף ומציין כי סימן השאלה המרכזי, לדבריו, נוגע לאופי התרופה עצמה.
"התרופה האימונותרפית היא תרופה שנכנסת לדם ונמצאת אחר כך בדם ברמה די קבועה במשך כמה שבועות”, הוא מסביר. "גם אם אדם קיבל את התרופה באמצע הלילה, והזמן שהיא הכי יעילה הוא בבוקר, אז בבוקר למחרת היא תהיה בדם ברמה טובה. היא לא הולכת לשום מקום. זה סימן השאלה הכי גדול סביב כל הנושא הזה, שקשה להבין אותו. המסקנות הן שזה נושא מעניין וראוי למחקר נוסף", הוא מסכם.
השעון הסירקדיאני: מנגנון הזמן של הגוף
הרעיון שלפיו שעת היום משפיעה על תפקוד הגוף אינו חדש. יותר ויותר מחקרים מראים שתהליכים פיזיולוגיים רבים - מהפרשת הורמונים ועד תגובות דלקתיות, משתנים לאורך היממה. מערכת החיסון אינה יוצאת דופן. פרופ' גיא חזן, רופא ריאות ילדים בכיר וממלא מקום מנהלת מחלקת ילדים ד' בבית החולים לילדים על שם סבן בסורוקה, מסביר כי כל אלו עובדים לפי שעון ביולוגי מיוחד הנמצא בגוף שלנו.
פרופ' גיא חזןצילום: רחל דוד לסורוקה"יש דברים בסיסיים בגוף שלנו כמו טמפרטורה וגירויים שונים אחרים שמושפעים מאור וחושך. האור והחושך הללו משפיעים עלינו במחזור של 24 שעות", הוא אומר. "הדבר הזה מוכתב מגורמים חיצוניים שהם די ברורים וטריוויאליים, אבל יש להם גם איזושהי הכוונה ואיזון חזרה מתוך גורמים בגוף שלנו - שעונים הנקראים שעונים סירקדיאניים הפועלים במחזור של יממה ומווסתים מספר מערכות בגוף".
ואולם, בשנים האחרונות מתברר כי התמונה מורכבת הרבה יותר. "הנטייה לחשוב היא שהשעון היממתי הסירקדיאני מכוון אך ורק מהמוח ומגורמים הורמונליים שכולנו מכירים אבל לא כך הדבר", אומר פרופ' חזן, "אנחנו יודעים יותר ויותר שלכל איבר בגוף שלנו יש שעון יממתי משל עצמו, וגם למערכת החיסון שלנו יש שעון סירקדיאני כזה משל עצמה. מכאן שהתגובה שלנו בגוף לכל מיני טריגרים חיצוניים משתנה בהתאם לשעת החשיפה לטריגר הזה", הוא אומר.
ד"ר שחר שלי, מנהל המחלקה הנוירולוגית ברמב"ם, ויו"ר החברה למחלות עצב שריר באיגוד הנוירולוגי בישראל, מסביר ש"הסוד להבנת הקשר המרתק שבין השעון הביולוגי למערכת החיסון, טמון בקשר העמוק והמורכב שבין המוח למערכת החיסונית. בתוך המוח שלנו, באזור הנקרא היפותלמוס, יש מעין שעון מאסטר, שמתזמן כמעט כל תהליך בגוף לפי מחזור של 24 שעות. השעון הזה אחראי על כך, שאנחנו ישנים בלילה וערים ביום, על עליית וירידת טמפרטורת הגוף, על שחרור הורמונים בזמנים ספציפיים, ועל עוד אינספור תהליכים".
ד"ר שחר שליצילום: דוברות רמב"םהמדענים גילו בשנים האחרונות שגם מערכת החיסון פועלת לפי שעון ביולוגי מדויק. תאי החיסון, במיוחד התאים החשובים, שנקראים "תאי T" שאחראים על מלחמה בתאים סרטניים, לא עובדים בעוצמה אחידה לאורך כל היום. "יש לתאים אלו שעות 'שיא', שבהן הם הכי ערניים, פעילים ויעילים, ויש להם שעות של 'מנוחה' יחסית. זה לא מקרי - זה תזמון מדויק שהמוח מתזמר, כמו מנצח על תזמורת מלאה בגוף. דמיינו שאתם רוצים לגייס חיילים למערכה חשובה. אם תגייסו את החיילים בשעה שהם ממילא ערים, מאומנים וערוכים לקרב, הסיכוי שהם יצליחו במערכה גבוה הרבה יותר. אבל אם תנסו לגייס את אותם החיילים כשהם עייפים, או בשעות לא מתאימות, הם יפעלו בפעילות פחותה".
פרופ' חזן מביא דוגמאות ממחקריו שלו שחשפו טפח חשוב בשאלת עיתוי הטיפול. "לפני כחמש שנים ערכנו מחקר גדול, ביג דאטה, שכלל שניים וחצי מיליון איש, ובדקנו אם עיתוי החשיפה לחיסון לקורונה קובע את האפקטיביות של החיסון. גילינו שבקרב אנשים שחוסנו בשעות הבוקר המאוחרות, האפקטיביות של החיסון הייתה משמעותית בעשרות אחוזים לעומת אנשים שחוסנו בשעות הערב.
פרופ' גיא חזן: "מחקרים מראים שהשעון הסירקדיאני בקרב עובדי משמרות לילה נפגע כי הם ערים בלילה וישנים ביום, והתגובה של מערכת החיסון שלהם פחות טובה. בטיפולי נמרץ בארה"ב הראו שאנשים שמאושפזים במצב קשה שהשעון הביולוגי הסירקדיאני שלהם עובד טוב, היו עם פרוגנוזה טובה יותר מאשר אלה עם שעון משובש"
"שחזרנו את המחקר בכמה מודלים שונים וראינו שהתבנית הזאת מתקיימת בדיוק באותו אופן גם בילדים בחיסון וריצלה וגם בחשיפה של אנשים אונקולוגיים לטיפול CAR-T - טיפול אימונותרפי ללימפומה ולוקמיה. משהו במנגנון החיסוני שלנו מושפע משעת החשיפה, וזה יכול להיות לכל טריגר חיצוני - זמן ההדבקה שלנו בזיהום ויראלי, שעת החשיפה שלנו לאלרגן, זמן החשיפה שלנו לחיסון וכן הלאה".
הקשר הזה מקבל חיזוק נוסף גם ממחקר בסיסי בתחום הריאות, שבו, לדברי פרופ' חזן, נצפתה השפעה ברורה של השעון הביולוגי על פעילות חיסונית. "במעבדה שבה עבדתי בארה"ב מצאנו וחקרנו גנים שנמצאים בדרכי האוויר והריאות שמתבטאים באופן שונה בשעת היממה", הוא אומר. "אנחנו יודעים שמערכת החיסון עצמה, ובכלל זה תאי מערכת החיסון, גם הם מגיבים באופן שונה בשעת היממה. השעונים האלה, כאמור, מושפעים אחד מהשני וגם מגירויים חיצוניים כמו מאור וחושך וכן הלאה, אך מי שהשעון הסירקדיאני שלו משובש חווה ירידה בתגובה של מערכת החיסון שלו לטריגרים האלה. יש מחקרים שמראים שהשעון הסירקדיאני בקרב עובדי משמרות לילה נפגע כי הם ערים בלילה וישנים ביום, והתגובה של מערכת החיסון שלהם פחות טובה".
גם במצבים קליניים קיצוניים לשעון הביולוגי יש משמעות. "בטיפולי נמרץ בארה"ב הראו שאנשים שמאושפזים במצב קשה שהשעון הביולוגי הסירקדיאני שלהם עובד טוב, היו עם פרוגנוזה טובה יותר מאשר אלה עם שעון משובש", אומר פרופ' חזן. "לכן בטיפול נמרץ שמים את החולים ליד חלונות גדולים ובלי וילונות, כדי שהשמש תמשיך לחדור ויהיה להם איזשהו מחזור יום ולילה, והם לא יהיו מאושפזים באיזשהו תא אטום שבו הם יאבדו את השעון הסירקדיאני שלהם. יש לדבר הזה משמעות קלינית חשובה. אפילו תפקודי ריאה משתנים במהלך היממה: תפקודי הריאות הכי גרועים בשעות הבוקר המוקדמות, והם יותר טובים בשעות אחרות של היום. הדגמנו את זה לא רק ברמת התופעה, אלא גם ברמת החלבון וגם ברמת הגן".
עם זאת, ההסבר האבולוציוני לתופעה, הוא מודה, עדיין אינו מלא. "עדיין אין לנו הסבר, אבל התופעה קיימת. אור וחושך - במבט ראשוני זה נשמע לא קשור, אך זה נוגע לכל כך הרבה דברים ספציפיים. זה מאוד מרתק בעיניי".
