אימונותרפיה - טיפול שמגייס את מערכת החיסון של הגוף כדי לזהות ולהשמיד תאי סרטן - חוללה מהפכה בטיפול בסוגי סרטן רבים, אך ברוב המקרים של סרטן הערמונית היא כמעט אינה יעילה. הסיבה לכך היא שרוב הגידולים בערמונית כמעט אינם מושכים אליהם תאי T, תאי חיסון שאחראים על התקפה ישירה על הגידול - מצב שהחוקרים מכנים גידול "קר", כלומר גידול שמערכת החיסון כמעט לא שמה לב אליו ולא מגייסת נגדו כוחות. בלי מספיק תאי T בתוך הגידול, לטיפול האימונותרפי אין למעשה על מה לעבוד.
גלריה
סל אפשרויות הטיפול בסרטן הערמונית עשוי לגדול בשנים הבאות בזכות פריצות דרך מחקריות. אילוסטרציה
(צילום: shutterstock)
כעת, צוות מחקר משותף מאוניברסיטת דיוק ואוניברסיטת רוצ'סטר בניו יורק פיתח טכנולוגיה ניסיונית שעשויה לשנות זאת. טכנולוגיה זו שמבוססת על CRISPR - שיטת עריכה גנטית פורצת דרך - מאפשרת לחוקרים לאתר ברמת דיוק גבוהה קטע ספציפי בחומר הגנטי של התא ולשנות אותו. במחקר שפורסם בכתב העת Nature Biomedical Engineering, החוקרים השתמשו בגרסה מותאמת של הכלי כדי לשנות את האופן שבו תאי סרטן הערמונית מעבדים RNA שליח (mRNA), ובכך הפכו את הגידולים לחשופים בהרבה בפני מערכת החיסון. בעכברים, הטיפול משך יותר תאי חיסון לתוך הגידול ושיפר משמעותית את יעילות טיפולי עיכוב נקודות הביקורת החיסוניות (immune checkpoint therapy).
הגידול שמסתתר
הממצא מבוסס על מחקר שהחל לפני כ-12 שנה, כאשר צוותו של פרופ' אריק וגנר מאוניברסיטת רוצ'סטר גילה שבתאי גליומה (סוג של סרטן מוח) מולקולות ה-mRNA קצרות באופן חריג מהרגיל. מאז התברר שקיצור דומה מתרחש בסוגי סרטן רבים נוספים, וכי מדובר ככל הנראה באסטרטגיה שבה תאי הגידול משתמשים כדי להתחמק מטיפול - וכנראה גם באחד ההסברים לכך שגידולים מסוימים נשארים "קרים" ולא מגייסים נגדם תגובה חיסונית.
מולקולת ה-mRNA (הזכורה לנו מהחיסונים נגד קורונה) משמשת כמעין שליח שמעביר הוראות גנטיות מה-DNA אל מנגנון ייצור החלבונים בתא. מולקולות mRNA קצרות יותר יציבות יותר ונשארות פעילות למשך זמן ממושך יותר, ולכן הן עלולות לייצר כמויות גדולות יותר של חלבון מסוים - לעיתים בלי הבקרה הרגילה של התא.
החוקרים אפיינו שרשרת אירועים ספציפית: בתאי סרטן הערמונית, ה-mRNA שמקודד לחלבון בשם SPSB1 מתקצר. הקיצור הזה גורם לייצור עודף של החלבון. עודף SPSB1 הורס את מתחם MHC-1 - מעין "דגל" על פני התא שמאפשר לתאי T לזהות תאים ממאירים. בלי מתחם MHC-1, תאי הסרטן הופכים כמעט בלתי נראים עבור מערכת החיסון ו"חומקים מהרדאר". גם אם הטיפול האימונותרפי משחרר את הבלמים על תאי T, אין להם על מה "לתפוס" - וזו בדיוק המשמעות המעשית של גידול "קר".
סרטן הערמונית נחשב ל"גידול קר" שמצליח לחמוק מהרדאר
(צילום: shutterstock)
הצוות, בהובלת חוקרים מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת דיוק, פיתח מערכת עריכה גנטית מסוג CRISPR/Cas13 שמטרתה להאריך מחדש את ה-mRNA המקוצר. ברוב השימושים המוכרים, כלי CRISPR חותכים DNA או RNA כדי לשנות אותם; כאן, לעומת זאת, המערכת נצמדת לקטע ספציפי במולקולה מבלי לחתוך אותה - וכך מונעת מתאי הסרטן לקצר את "זנב" המולקולה.
כשמולקולת ה-mRNA נשארת באורכה הטבעי, פחות חלבון SPSB1 מיוצר, מתחם MHC-1 חוזר לפני התא, וטיפול עיכוב נקודות הביקורת החיסוניות נעשה יעיל בהרבה. בעכברים, יותר תאי חיסון חדרו לגידולים שהיו עד כה "קרים" ותקפו את התאים הממאירים. הבדיקות של הצוות לא גילו השפעות לוואי מחוץ למטרה (off-target) מהטיפול הניסיוני.
"הסרטן חכם, אבל הוא לא קוסם"
פרופ' אריק וגנר אומר שאימונותרפיה מהווה דרך שונה לחלוטין לטפל בסרטן, עם יתרון משמעותי בכך שאין צורך במתן תרופות שפוגעות גם ברקמה בריאה. לדבריו, הבעיה היא שחלק מהגידולים מגיבים היטב לטיפול אימונותרפי בעוד אחרים - במיוחד גידולים "קרים" כמו סרטן הערמונית - מפתחים עמידות או אינם מגיבים כלל. הכלי החדש, לדבריו, מחזק את יכולתה של מערכת החיסון להיפטר מהסרטן, ועשוי לשמש בשילוב עם טיפולים אימונותרפיים קיימים.
פרופ' וגנר מוסיף כי מדובר במודל פרה-קליני ייחודי שמוכיח כי ניתן להאריך מחדש מולקולות mRNA מקוצרות ולהפיק מכך תועלת טיפולית. לדבריו, הסרטן "חכם מאוד ביכולת ההתפתחות שלו, אבל הוא לא קוסם" - ואם ניתן לפגוע בו בטיפול אימונותרפי יחד עם תרופה משלימה שמחזקת את התגובה החיסונית, ייתכן שיהיה אפשר לחסל אותו, מכיוון שלא יספיק להתפתח מהר מספיק כדי להתחמק.
הדמיה של סרטן הערמונית
(צילום: shutterstock)
וגנר, שהוא גם חבר בתוכנית המחקר לגנטיקה, אפיגנטיקה ומטבוליזם של מכון וילמוט לסרטן (מהמרכז הרפואי של אוניברסיטת רוצ'סטר), מתכנן לבחון את הטכנולוגיה גם בסוגי סרטן "קרים" נוספים. צוותו קיבל לאחרונה מימון ניסיוני ממכון וילמוט וממרכז רוזוול פארק לסרטן כדי לבדוק את הכלי בסרטן הלבלב - סוג נוסף של גידול שגם הוא נחשב "קר" שמגיב בדרך כלל בצורה גרועה לאימונותרפיה - ומצליח להתפתח בצורה שקטה עד שמתגלה בשלב מתקדם וקריטי.
חשוב להדגיש: מדובר בשלב פרה-קליני בלבד - הממצאים הודגמו בעכברים, ועדיין נדרש מחקר נוסף כדי לקבוע אם הגישה בטוחה ויעילה גם בבני אדם. המחקר מומן על ידי המכון הלאומי לסרטן שהוא חלק מהמכונים הלאומיים לבריאות בארה"ב (NIH).
קראו עוד בנושא זה:
