כשמעבדתו של פרופ' ערן אלינב מהמחלקה לאימונולוגיה מערכתית במכון ויצמן למדע נפגעה מטיל איראני ביוני האחרון, המחקר שניהל יחד עם אשתו, פרופ' הילה אלינב, מומחית למחלות זיהומיות ומנהלת היחידה לרפואת איידס במרכז הרפואי האוניברסיטאי הדסה, כבר היה בעיצומו והגיע לקו הגמר עם פריצת דרך: אצל נשאי HIV, חיידקי המעי משנים את תפקודם ומושיטים יד למערכת החיסונית שנמצאת תחת מתקפה. זה היה שיתוף הפעולה המקצועי הראשון שלהם, למרות שהם שותפים לחיים מאז היותם סטודנטים צעירים לרפואה.
מדובר באחד המחקרים המורכבים ביותר - עם חוקר שנמלט ממלחמת אזרחים באתיופיה ועשור של עבודה בשתי יבשות. היום (ה') התפרסמו הממצאים בכתב-העת המדעי Nature Microbiology. גילויים אלה עשויים לאפשר לרתום את חיידקי המעי באופן ממוקד להגנה מפני זיהומים המופיעים כתוצאה מכשל חיסוני.
"אני וגם אשתי רופאים", מספר פרופ' אלינב, מהמחלקה לאימונולוגיה מערכתית במכון ויצמן למדע. "אני רופא שהפך להיות חוקר לפני הרבה שנים, ואשתי היא מומחית למחלות זיהומיות ומנהלת מרכז האיידס בהדסה. הרבה שנים נושאי העניין המשותפים שלי ושל אשתי קשורים למחלות זיהומיות: אני מהצד של המיקרוביום והיא מהצד של חיידקים ומזהמים שמסכנים חיי אדם, אך אף פעם לא שיתפנו פעולה בינינו באופן מקצועי".
לדבריו, הרעיון לבדוק אם חיידקי המעי משחקים תפקיד ב-HIV עלה כבר לפני עשור. "החשיבות של השאלה הזאת כפולה", הוא אומר, "מהבחינה הרפואית HIV היא מחלה נפוצה שאמנם יש לה יותר ויותר טיפולים שמדכאים אותה, אבל עדיין אין טיפול שמרפא אותה לגמרי. יש מיליונים רבים של אנשים ברחבי העולם, במיוחד העולם המתפתח, שידם אינם משגת את הטיפולים היקרים והחדשים ולכן הם חשופים לסיבוכים מסכני החיים של מחלת האיידס, שהם בעיקרם זיהומים שתוקפים את החולים בגלל שמערכת החיסון שלהם פגומה בגלל המחלה. לכן, ההבנה מבחינה רפואית של התרומה של המיקרוביום - גם להגנה מפני הזיהומים וגם למהלך המחלה - היא בעלת חשיבות רפואית משמעותית".
7 צפייה בגלריה
צעד נוסף למיגור ה-HIV. החוקרים גילו כי חיידקי המעי לוקחים חלק במאבק הגוף
(צילום: shutterstock)
גם מבחינה מחקרית, הוא אומר, הייתה חשיבות לביצוע המחקר. "המחקר הנוכחי מאפשר לנו להתייחס למחלת ה-HIV כמעין ניסוי של הטבע - מאפשר לנו ללמוד את ההשפעה של מערכת החיסון במעי וההפך. ללא המחלה היה ניתן ללמוד את יחסי הגומלין האלה רק במודלים של בעלי חיים. זה היה פרויקט ממושך ומורכב מאוד שבו השתתפו חוקרים מכמה מדינות, בין היתר באפריקה".
בחירתם לבצע את המחקר בשתי סביבות שונות מאוד, ישראל ואתיופיה, נובעת מכך שהמיקרוביום - אותה קהילת חיידקים המאכלסת את המעיים שלנו – מושפע מגורמים רבים ובהם גנטיקה, תזונה, אורח חיים ותנאי תברואה. מציאת דפוסים דומים במיקרוביום של אוכלוסיות שונות ומרוחקות מחזקת את ההנחה שהדפוסים שנמצאו מייצגים עקרונות ביולוגיים כלליים והם אינם בגדר תופעות מקומיות או אקראיות.
פרופ' ערן אלינב: "הפרויקט אפשר לנו להבחין בשתי אוכלוסיות שונות עם מאפיינים גנטיים וסביבתיים שונים, ולהבין מה קורה בחיידקי המעי שלהן לאורך השלבים השונים של המחלה והטיפול בה. הממצאים הביאו להבנה כיצד החיידקים מגיבים למצבה של מערכת החיסון בחולים. ככל שהיא הופכת לגרועה יותר וטובה פחות החיידקים משנים את התפקוד שלהם בהתאם"
אתיופיה הייתה בחירה טבעית, שכן בשלושים שנה האחרונות, פרופ' הילה אלינב וקודמה בתפקיד, פרופ' שלמה מעין, מקיימים קשרים הדוקים עם מערכת הבריאות האתיופית, במיוחד באיזור תיגראי בצפון המדינה, המתמודד עם עוני ועם מלחמת אזרחים מתמשכת. במסגרת קשרים אלה, התנדבה הילה בקליניקה בעיר מקלה, בירת האזור, וחברי צוות היחידה לרפואת איידס בהדסה ערכו מחקרים ותוכניות משותפות עם מדענים ורופאים מאתיופיה.
ד"ר ג'מל עלי מאהדי, אחד ממובילי המחקר, מגיע מאזור תיגראי. עם תחילת המחקר הוא היה סטודנט לתואר שלישי באוניברסיטת בן-גוריון בנגב והצטרף למעבדתו של פרופ' ערן אלינב במכון ויצמן כסטודנט אורח. מאהדי הוא אחד מחמישה מחברים ראשונים של המחקר – לצד ד"ר סטברוס בשיארדס, ד"ר מלינה היינמן, ד"ר לורנץ אדלונג וד"ר רפאל ולדס מאס – והיה אחראי על איסוף דגימות באתיופיה בשיתוף פעולה עם הצוות הרפואי המקומי. זמן קצר אחרי שחזר למולדתו פרצה באזור מלחמת אזרחים, והוא נאלץ להימלט לארצות-הברית. חרף הסכנה הממשית, הוא חזר בהמשך לאתיופיה כדי לסייע בהשלמת המחקר.
כשחיידקי המעי משיבים מלחמה
כבר כמעט שלושה עשורים שקיים טיפול תרופתי יעיל המאפשר למי שנדבקו ב-HIV לחיות עם הנגיף באופן כמעט זהה למי שאינו נושא את הנגיף. בכך הפך HIV, במיוחד במדינות המערב, ממחלה סופנית למצב כרוני. הטיפול התרופתי מונע אמנם מצב של כשל חיסוני, אך הנגיף לא נעלם לגמרי: גם כשלא ניתן עוד לזהותו בדם של נשאים, מצב המכונה undetectable, הנגיף עדיין שורד בגוף ומקום מסתור מרכזי שלו הוא רירית המעי – אזור המשופע במיוחד בתאי המערכת החיסונית.
"גם כשהמערכת החיסונית משתקמת בכל הגוף כתוצאה מהטיפול התרופתי היעיל ב-HIV, תאי T ברירית המעי אינם משתקמים לגמרי בשל נוכחותו של הנגיף במעי", מבהירה פרופ' הילה אלינב. "לכן היה רלוונטי במיוחד לבחון את קשרי הגומלין בין חיידקי המעי ובין תאי המערכת החיסונית באנשים החיים עם HIV".
לשם כך ניתח צוות המחקר את הרכב המיקרוביום בדגימות צואה שנאספו בנקודות זמן שונות לאורך כעשור מכ-70 נשאי HIV בישראל ובמספר דומה של נשאים באתיופיה. בשתי המדינות השוו המדענים בין הרכב חיידקי המעי בנשאים לבין קבוצות הביקורת שהורכבו מישראלים או מאתיופים שאינם נשאים. כל הנשאים שהשתתפו במחקר טופלו בתרופות ל-HIV, אך באתיופיה היו חסרות לרוב התרופות החדשות ביותר הניתנות לנשאים בישראל.
פרופ' ערן אלינב: "התגלית החשובה היא שחיידקי המעי בנשאי HIV משנים את התפקוד שלהם בצורה שתומכת בניסיונות למזער את הפגיעה החיסונית. הווירוס פוגע בתאי CD4 והורג אותם, אך החיידקים בנשאים מצליחים להעלות במידה חלקית את רמת תאי ה-T הפגועים כך שהפגיעה החיסונית קלה יותר"
במקביל למעקב אחר חיידקי המעי, מדדו החוקרים גם את רמותיהם של תאי המערכת החיסונית המכונים תאי T מסייעים או תאי CD4 – התאים המרכזיים שאותם תוקף נגיף ה-HIV. הנגיף פוגע בתאים אלה, ובהיעדר טיפול, מספרם עלול לרדת לרמות המאפשרות הופעת זיהומים ומחלות המאפיינים את תסמונת הכשל החיסוני הנרכש, כלומר מחלת האיידס.
"המחקר התחיל במעקב מאוד הדוק שהתבצע על שתי קבוצות חולי HIV בשתי יבשות שונות", מרחיבה פרופ' הילה אלינב. "הקבוצה הראשונה של החולים הם חולים שאובחנו ומטופלים בישראל שהגיעו ממספר בתי חולים בארץ והקבוצה השנייה היא קבוצה של חולי HIV שאובחנו וטופלו באתיופיה. בכל אחת מקבוצות החולים האלה צירפנו גם קבוצה של אנשים מותאמים שאין להם HIV.
"זה היה מאוד חשוב מאחר והרבה מהמאפיינים של אנשים שגרים באתיופיה ובישראלף כמו תזונה וחשיפה סביבתית מאוד שונים ולדברים אלה יש השפעה גדולה על חיידקי המעי. עקבנו אחר שתי קבוצות החולים במשך שנים תוך כדי חזרה אליהם ודגימה חוזרת של חיידקי המעי שלהם", היא ממשיכה. "מה שהיה ייחודי במחקר הזה הוא שהצלחנו לתפוס חלק מהחולים מרגע אבחנת המחלה ולפני תחילת הטיפול התרופתי, וכך יכולנו לראשונה להבדיל בין ההשפעות של המחלה עצמה לבין ההשפעות של הטיפול לבין חיידקי המעי".
היא מוסיפה: "כשאתה עוקב ומטפל בנשאים במשך שנים, רובם מגיבים לטיפול ונשארים נשאים - דבר שאליו אנחנו שואפים אליו בתור רופאים. נשאים שמתגלים מאוחר, או שלא מקפידים על הטיפול התרופתי מתקדמים במחלה שלהם לכיוון של דיכוי חיסוני משמעותי ואז מופיעים סימני מחלת האיידס. את כל זה תפסנו".
החוקרים גילו כי הרכב חיידקי המעי של אנשים החיים עם HIV שונה מהרכבם באנשים ללא הנגיף. יתרה מכך, ככל שעבר זמן רב יותר מההדבקה וספירת תאי CD4 הייתה נמוכה יותר, כך השינויים היו בולטים יותר – עשרות זני חיידקים נעלמו, בעוד זנים אחרים התרבו. חלק מהשינויים במיקרוביום היו משותפים הן לנשאים אתיופים והן לישראלים, והם משקפים ככל הנראה תופעה אוניברסלית, בעוד שינויים אחרים היו ייחודיים לאחת הארצות והם מצביעים כנראה על הבדלים בתזונה ובאורח החיים.
"החלק הראשון של הפרויקט אפשר לנו להבחין בשתי אוכלוסיות שונות עם מאפיינים גנטיים וסביבתיים מאוד שונים, ולהבין מה קורה בחיידקי המעי שלהם לאורך השלבים השונים של המחלה והטיפול בה", אומר פרופ' ערן אלינב, "הממצאים הביאו להבנה רבה כיצד החיידקים מגיבים למצבה של מערכת החיסון בחולים. ככל שמערכת החיסון הופכת לגרועה יותר וטובה פחות החיידקים משנים את התפקוד שלהם בהתאם".
אבל כיצד הדבקה בנגיף שתוקף בכלל את המערכת החיסונית, מובילה לשינויים במיקרוביום? "תאי המערכת החיסונית מעצבים באופן שוטף את הרכב חיידקי המעי באמצעות הפרשה של מולקולות אנטימיקרוביאליות", מוסיף פרופ' ערן אלינב. "מכיוון שנגיף ה-HIV תוקף את המערכת החיסונית, ההפרשה של מולקולות אלה משתנה, ובהתאם גם משתנה הרכב חיידקי המעי: חלקם מדוכאים בעוד אחרים משגשגים".
בחלק השני של המחקר ניסו החוקרים להבין גם אם יחסי הגומלין בין מערכת החיסון וחיידקי המעי היא הדדית – כלומר, האם גם חיידקי המעי משפיעים על המערכת החיסונית בעקבות הזיהום ב-HIV? כדי לבחון שאלה זו, העבירו המדענים את חיידקי המעי של נשאי ה-HIV שהשתתפו במחקר ושל משתתפי קבוצת הביקורת לעכברים שגודלו ללא חיידקי מעי כלל, או שהמיקרוביום שלהם הופחת באופן משמעותי באמצעות אנטיביוטיקה. מאחר שעכברים אינם נדבקים ב-HIV, כל שינוי במערכת החיסונית שלהם נבע ישירות מהרכב החיידקים ולא מהשפעה כלשהי של הנגיף.
"לקחנו דגימות של חיידקי מעי מהרבה מאוד חולים ואנשים בריאים והעברנו אותם לעכברים שהם עכברים מאוד מיוחדים שמגדלים במכון ויצמן והם סטריליים לחלוטין", מחריב פרופ' ערן אלינב, "מגדלים אותם בתוך מתקנים סטריליים מיוחדים ואין להם שום חיידקים - לא בתוכם, לא במערכת העיכול, לא על העור. בכך הדבר אפשר לנו ללמוד איך חיידקי המעי מאנשים בריאים, נשאי HIV, וחולי איידס עם מחלה מתקדמת משפיעים על הגוף של העכבר".
מנגנון ההגנה שנחשף - ואז נשבר
התוצאות הדהימו את החוקרים: חיידקי המעי של נשאי HIV העלו את הרמות של תאי CD4 במעיים של העכברים והביאו אותם לרמות שהיו אף גבוהות יותר מאשר קבוצת הביקורת. הממצא המפתיע מצביע על כך שחיידקי המעי מפצים על הנזק שגורם הנגיף למערכת החיסונית ומגדילים את האוכלוסייה המותקפת של תאי CD4 במעיים. ואולם, בשלב מסוים של התקדמות המחלה, האפקט המפצה מגיע למיצוי – כאשר הועברו לעכברים חיידקי מעי ממשתתפים שמצבם התקדם לכשל חיסוני חמור ולאיידס, הרכב המיקרוביום שלהם לא הצליח לספק תמיכה חיסונית והעכברים הציגו רמות נמוכות יותר של תאי CD4.
"התגלית החשובה והמפתיעה היא שחיידקי המעי בנשאי HIV משנים את התפקוד שלהם בצורה שתומכת בניסיונות למזער את הפגיעה החיסונית, והם עושים את זה על ידי זה שהם גורמים לעלייה במעי של אותם תאים שנפגעים במערכת ה-HIV", מסביר פרופ' ערן אלינב. "כלומר, הווירוס פוגע בתאי CD4 והורג אותם, אך החיידקים בנשאים, לפחות באיבר שבו הם נמצאים, מצליחים להעלות במידה חלקית את רמת תאי ה-T הפגועים כך שהפגיעה החיסונית קלה יותר. במילים אחרות, החיידקים משתתפים במאמץ הלחימה של הגוף להילחם בנזקים של הנגיף".
7 צפייה בגלריה
צוות החוקרים. מימין: ד"ר ג'מל עלי מאהדי, ד"ר סטברוס בשיארדס, ד"ר רפאל ולדס מאס, ד"ר מלינה היינמן וד"ר לורנץ אדלונג
(צילום: מכון ויצמן)
לבסוף בדקו המדענים האם התמיכה של החיידקים בתאי CD4 עשויה גם להגן בפועל מפני זיהומים המופיעים במצב של כשל חיסוני. הם הראו כי עכברים שקיבלו חיידקי מעי מנשאי HIV ופיתחו רמות גבוהות יותר של תאי CD4, אכן הצליחו להתמודד מהר וטוב יותר עם טפיל הגורם למחלה נפוצה במצבים של כשל חיסוני. לעומת זאת, עכברים שקיבלו חיידקי מעי מבני-אדם שכבר היו במצב של כשל חיסוני, התמודדו פחות טוב עם הטפיל. תוצאות אלה מצביעות על כך שחיידקי המעי יכולים לחזק את המערכת החיסונית ולהפחית את הסיכון לזיהומים – ובלבד שהמחלה לא חצתה רף מסוים.
"ברגע שהדיכוי החיסוני של החולים עמוק מדי, החיידקים משתנים בצורה כזאת שהם לא יכולים לעזור לגוף לנרמל ולפצות על אובדן תאי ה-T ואז נוצר כשל חיסוני עמוק", אומר פרופ' ערן אלינב. "וברגע שהפיצוי החיידקי החשוב הזה כבר לא קיים, העכברים מפתחים נטייה גדולה יותר למחלה קשה כתוצאה מזיהומים שמאפיינים את מחלת האיידס. לפיכך, חיידקי המעי הם בעצם חלק אינטגרלי מגוף האדם ומשפיעים בצורות מגוונות על מצבי בריאות ומחלה, למשל ב-HIV".
פרופ' ערן אלינב: "המחקר פותח את האפשרות להוסיף לארגז הכלים של הטיפול ב-HIV טיפולים שמכוונים לא כנגד הנגיף אלא לשיפור תפקוד חיידקי המעי כדי לעזור להם עוד יותר לפצות על האובדן החיסוני. בניגוד לגורמים גנטיים למחלות, שהם חשובים אבל קשים לשינוי, על תפקוד המיקרוביום ניתן להשפיע באמצעים טיפוליים שונים"
לממצאים אלה יש חשיבות בשני מישורים. "ברמת המדע הבסיסי, המחקר שלנו מציג ראיות חזקות וראשוניות להשפעה הדדית בין חיידקי המעיים למערכת החיסונית בבני-אדם", אומר פרופ' ערן אלינב. "למעשה חיידקי המעי מתנהגים כאן כמעין איבר חיסוני – הם גם מושפעים מהמערכת החיסונית וגם משפיעים עליה".
גם ברמה הקלינית עשויות להיות לממצאים השלכות חשובות. בניגוד לגנטיקה, את המיקרוביום ניתן לשנות – באמצעות תזונה, פרוביוטיקה מותאמת, מולקולות שמופרשות על-ידי חיידקים או אפילו בקטריופאג’ים – נגיפים הפוגעים בחיידקים מסוימים באופן סלקטיבי.
7 צפייה בגלריה
ממצאי המחקר יסייעו לפתח טיפולים נגישים לנשאי HIV במדינות מתפתחות
(צילום: shutterstock)
"זה פותח לנו את האפשרות המדהימה להוסיף לארגז הכלים של הטיפול ב-HIV טיפולים שמכוונים לא כנגד הנגיף אלא לשיפור תפקוד חיידקי המעי כדי לעזור להם עוד יותר לפצות על האובדן החיסוני", ממשיך פרופ' ערן אלינב. "בניגוד לגורמים גנטיים למחלות, שהם חשובים אבל קשים לשינוי, על תיפקוד המיקרוביום ניתן להשפיע באמצעים טיפוליים שונים. טיפולים מוכווני מיקרוביום כאלו יוכלו להתווסף לטיפולים הקיימים במניעת סיבוכים זיהומיים ב-HIV, וייתכן ויהיו זמינים גם לאוכלוסיות רבות בעולם המתפתח". עם זאת, זוהי רק תחילת הדרך. "עדיין דרוש מחקר רב כדי לזהות באילו חיידקים ומולקולות מדובר", מסכמת פרופ' הילה אלינב.
במחקר השתתפו גם ד"ר סמואל פ. נובס, ד"ר טימור טוגאנבאב, ד"ר טקהירו יאמאדה, מקס הורן, אוריה מור, יותם כהן, ד"ר מוחמד דרוויש ארסלאן, שחר מולינה, מאיה צור, שמרית אליהו מילר, אוראלי רוז בוקימר מימרן, ד"ר שרה פדריצ'י, ד"ר מלי דורי-בכש, ד"ר נירה עמר וד"ר חגית שפירא ממעבדתו של פרופ' ערן אלינב במחלקה לאימונולוגיה מערכתית של המכון ופרופ' עידו עמית מאותה מחלקה; ד"ר שרה ישראל, פרופ' מיה כורם, ד"ר יונתן אוסטר, ד"ר קרן אולשטיין-פופס וד"ר אפרת אורנבוך-הראש מהיחידה לרפואת איידס במרכז הרפואי האוניברסיטאי הדסה; ד"ר דניאל אלבירט מהמרכז הרפואי קפלן; ד"ר רונית כהן-פורדוסו, פרופ' דן טורנר וד"ר ניב זמורה מהמרכז הרפואי תל-אביב ע"ש סוראסקי (איכילוב); ד"ר טיבריו הרשקוביץ וד"ר עלז ויינר מהמרכז הרפואי האוניברסיטאי הדסה; ד"ר נועה סטטנר ופרופ' אלון הרמלין מהמחלקה למשאבים וטרינריים של מכון ויצמן; ד"ר הייליי גברמסקל וד"ר יאזאזו קבדה מאוניברסיטת מקלה, אתיופיה; ד"ר סבין שמידט, ד"ר ארונראג' דאמודארן וד"ר יינס פושהוף מהמרכז הגרמני לחקר הסרטן (DKFZ), היידלברג, גרמניה; ופרופ' צבי בנטואיץ מאוניברסיטת בן-גוריון בנגב.
