פריצת דרך עולמית: חוקרים מהמרכז הרפואי שיבא תל השומר ואוניברסיטת תל אביב גידלו לראשונה בעולם מרכיבי כליה עוברית אנושית מתאי גזע רקמתיים. הכליה גדלה והתפתחה במקביל למתרחש ברחם - הן מבחינת משך הזמן והן מבחינת התהליכים - ובכך אפשרה לחוקרים לראות בזמן אמת את התפתחות האיבר, לבודד גנים שמובילים למומים מולדים, לפתח טיפולים חדשניים בתחום הרפואה הרגרנטיבית ולבדוק רעילות של תרופות בהיריון על כליות עוברים.
המחקר פורץ הדרך נערך בהובלת פרופ' בנימין דקל, נפרולוג וחוקר בעל שם עולמי, מנהל היחידה לנפרולוגיה ילדים והמכון לחקר תאי אב בבית החולים לילדים ע"ש ספרא במרכז הרפואי שיבא ומנהל מרכז סגול לרפואה רגנרטיבית באוניברסיטת תל אביב. לצידו הובילו הדוקטורנט ד"ר מיכאל נמסטניקוב, בוגר מסלול רופא-חוקר בפקולטה לרפואה באוניברסיטת תל אביב, וד"ר אוסנת כהן-זונטג, עמיתת מחקר במרכז הרפואי שיבא, כחלק מקבוצת המחקר של פרופ' דקל. תוצאות המחקר התפרסמו בכתב העת היוקרתי The EMBO Journal.
צפו בהסבר של פרופ' בנימין דקל על פריצת הדרך:
"ההשלכות עצומות". פרופ' בנימין דקל מסביר על ההישג המחקרי
"אנחנו כבר שנים חוקרים את תחום האורגנואידים – היכולת לגדל רקמות תלת ממדיות המחקות פעילות איברים מחוץ לגוף", מספר פרופ' דקל. "יש לתחום הזה חשיבות גדולה. הוא מהווה תחליף לשימוש בבעלי חיים ומאפשר לבדוק הרבה מאוד דברים שבאופן תיאורטי לא יכולנו לבדוק על גוף האדם: מעין מערכת חליפית לבדיקה של היווצרות מחלות, של השפעת ורעילות תרופות ושל רפואה רגנרטיבית. למעשה, אנחנו הראשונים בעולם שמצליחים לגדל אורגנואיד של כליה מתפתחת אנושית מתאי גזע רקמתיים למשך זמן ממושך".
3 צפייה בגלריה
"יתרון עצום מבחינת היישומים שזה מאפשר". פרופ' בנימין דקל, נפרולוג מבית החולים שיבא, גידל רקמת כליה מתאי גזע
(צילום: יחידת הצילום שיבא)
אלא שעד כה היו לא מעט חסמים אשר הגבילו את השימוש בתאי גזע. "תאי גזע פלוריפוטנטיים הם תאים שיכולים להתמיין לכל תא בגוף", מסביר פרופ' דקל. "זה כלי מדהים ורוב העולם עובד עם התאים האלה ומכוון אותם להתמיין לכליה, מוח, כבד וכן הלאה. אלא שכשמשתמשים בתאים הפלוריפוטנטיים יש לכוון אותם בצורה מדויקת אך לעיתים קרובות זה לא קורה והם מתמיינים לתאים שאינם רצויים. למשל, הופעת תאי מוח (נוירונים) בכליה. זה "מזהם" את מה שמתקבל, וכשאין לך רקמה טהורה, אתה מוגבל בבדיקת תהליכי ההתפתחות שאותם אנו מבקשים לבדוק. זו בעיה אחת".
בעיה שנייה, כפי שמציין פרופ' דקל, היא משך התרבית. "תחשוב שהתפתחות איברים בהיריון הם לרוב על פני 9 חודשים או במקרה של כליות – שמונה חודשים. צריך אם כן שהרקמות הגדלות מחוץ לגוף יבשילו לאורך חודשים בדומה למה שקורה ברחם", הוא אומר. "רוב התרביות עד היום שמקורן מתאי גזע פלוריפוטנטיים מחזיקות כחודש ימים ומתות, ואז אין מה לעשות - צריך להתחיל פעם נוספת את התהליך מראשיתו וחוזר חלילה. זה חסם רציני".
ממש כמו ברחם
אלא שלפני כעשור קבוצת המחקר של פרופ' דקל הצליחה לבודד לראשונה את תאי הגזע הרקמתיים של הכליה האנושית שאחראים לגדילת האיבר בהיריון. זו הייתה פריצת הדרך המשמעותית שהם חיכו לה. "ברגע שהצלחנו לתרבת את התאים הם ידעו לעשות את העבודה ולייצר רקמת כליה במשך חודשים רבים. למה הם עושים את זה? כי בטבע הם יודעים לייצר רק כליה. הם לא יודעים לייצר רקמות אחרות", הוא מציין. "לכן, ברגע שאתה מבודד אותם ומצליח לשמור עליהם בתרבית, צמיחה של חצי שנה אינה מהווה אתגר: הרקמה גדלה ומתפתחת ממש בדומה למה שקורה בגוף. זה נורא יפה לראות את זה".
מיכאל נמסטניקוב, דוקטורנט, שיבאכעת הצליחו צוות החוקרים לראשונה לגדל כליה אנושית בצורת אורגנואיד מתאי הגזע הספציפיים של הכליה. ממש בדומה לתהליך ההבשלה ברחם הקורה עד שבוע 34 של ההיריון. "זה הישג שבין היתר מראה שהתאים שבודדנו אכן היו תאי הגזע הרקמתיים של הכליה, שכן הם התמיינו, התארגנו לרקמה ובנו את הכליה בהצלחה במעבדה", מוסיף פרופ' דקל.
"אנחנו בודקים את כל הגנים בו-זמנית, את כל מה שקורה בתוך הכליות האלה מחוץ לגוף, ואנחנו רואים שזה ממש דומה - גם מבחינת סוג הגנים שמתבטאים, אך לא פחות חשוב גם בעוצמת הביטוי: ראו בעבר דמיון, אבל העוצמה של המסלולים של ההתפתחות הייתה פחותה. אצלנו זה ממש אחד לאחד למה שקורה בגוף. זה יתרון עצום מבחינת היישומים שזה מאפשר".
פרופ' בנימין דקל: "העובדה שאנחנו יכולים לגדל לאורך זמן תאי גזע רקמתיים ותאים שונים של כליה מתפתחת מחוץ לגוף פותחת פתח להשתלת רקמות כליה שגודלו במעבדה - בתוך הגוף. כעת יש לנו מקור בלתי נדלה של תאים כלייתיים שונים, והבנה טובה יותר של תפקידיהם השונים בהתפתחות ובתפקוד הכליה"
לדבריו, האפשרות לגדל כליה עוברית למשך זמן השווה לזמן שבו הכליה צומחת בהיריון יכולה לשפוך אור חדש על תהליכים ביולוגיים בכלל, ובפרט על תהליכים שמובילים למחלות כליה. "לא מעט תינוקות נולדים עם מומים מולדים. כיום כדי ללמוד על מום מולד זה או אחר, משתמשים בעכברים: משנים להם גן זה או אחר, ועוקבים אחר ההתפתחות. אבל בסופו של דבר מדובר בעכבר, לא באדם. מן הסתם איננו יכולים לשחק עם גנים של עוברים בהיריון. לעומת זאת, אורגנואיד כליה במעבדה אין בעיה לחקור, במיוחד אם מסלולי האותות של ההתפתחות זהים למקור כפי שנמצא בטכנולוגיה שפיתחנו. המטרה שלנו הייתה ליצור מום מולד בתרבית - והצלחנו".
איך עושים את זה?
"כיוון שהמסלולים מאוד דומים בתוך האורגנואיד הזה, אפשר באופן ספציפי 'לדפוק' מסלול אחד ולהראות איך הפגיעה של המסלול הזה גורמת להיווצרות של מום מולד. ובאמת כשחסמנו בצורה נקודתית מסלול אותות מסוים, ראינו איך בצד השני נוצר מום מולד שאותו אנו רואים אצלנו בקליניקה. ממש ראינו בלייב איך בעיה בהתפתחות מובילה למחלת כליות. יכולנו ללמוד גם למה הוא נוצר, וכשאתה מבין את מנגנון היווצרות המום, ניתן לייצר תרופות חדשות וטיפולים חדשניים".
יישום נוסף הוא שימוש באורגנואיד כדי לבדוק רעילות של תרופות. "הדבר יכול לשמש אותנו, למשל, לבדיקה של תרופות הניתנות בזמן היריון", אומר פרופ' דקל. "ישנם חילוקי דעות על אילו תרופות ניתן לתת בהיריון, כמו למשל תרופות ממשפחת ה-SSRI. האברונים שמתפתחים יכולים להוות מודל לבדיקת השפעות ספציפיות של תרופות מסוימות, שלרוב נבדקות על בעלי חיים ולא על רקמה אנושית. המאפיינים של האורגנואיד שלנו עם דמיון למקור מאפשר לבדוק את התרופות על כליה אנושית לא בנקודת זמן אחת אלא בנקודות זמן שונות לאורך ציר ההתפתחות".
פרופ' בנימין דקל: "הצעד הבא הוא לייצר כליה יותר טובה. למשל, אנחנו בונים לתוך האברון הזה רשת כלי דם שתוסיף ממד נוסף של מורכבות, ממש שיהיה אחד לאחד כמו במציאות. כך נוכל להזין את האיבר מחוץ לגוף ולהזרים דרכו תרופות, כדי שזה יהיה הכי קרוב למה שקורה בתוך גוף האדם"
ויש גם את תחום הרפואה הרגנרטיבית שצפוי לעבור מהפכה משל עצמו. "העובדה שאנחנו יכולים לגדל לאורך זמן תאי גזע רקמתיים ותאים שונים של כליה מתפתחת מחוץ לגוף פותחת פתח להשתלת רקמות כליה שגודלו במעבדה - בתוך הגוף. כעת יש לנו למעשה מקור בלתי נדלה של תאים כלייתיים שונים, והבנה טובה יותר של תפקידיהם השונים בהתפתחות ובתפקוד הכליה. זה יעזור לבודד חומרים שהם מפרישים ויכולים לשקם ולהצעיר כליות פגומות. זה תחום אדיר", מוסיף פרופ' דקל.
3 צפייה בגלריה
"כעת יש לנו למעשה מקור בלתי נדלה של תאים כלייתיים שונים, והבנה טובה יותר של תפקידיהם השונים בהתפתחות ובתפקוד הכליה"
(צילום: יחידת הצילום שיבא)
מה הצעד הבא?
"הצעד הבא הוא לייצר כליה יותר טובה. למשל, אנחנו בונים לתוך האברון הזה רשת כלי דם שתוסיף ממד נוסף של מורכבות, ממש שיהיה אחד לאחד כמו במציאות. כך נוכל להזין את האיבר מחוץ לגוף ולהזרים דרכו תרופות, כדי שזה יהיה הכי קרוב למה שקורה בתוך גוף האדם. זה יחסוך לנו הרבה ניסויים בבעלי חיים, דבר שמהווה בעיה בפני עצמה. לשם כך גייסנו חוקר למרכז סגול לרפואה רגנרטיבית המתמחה ביצירת רשתות כלי דם ומשתלב במטרות המרכז של הצמחת, שיקום והצערת איברים. זה בטווח הקרוב".
ובעוד כמה שנים?
"התקווה היא שנדע לגדל איברים במסה. כליה של תינוק היא בגודל של 4 ס"מ, אנחנו עוד לא שם כרגע. הייתי מגדיר את זה כרגע כ'מיני-איבר'. העקרונות שם, יש לנו את המסלולים אחד לאחד. הכליה מבשילה יפה, אך ישנה בעיית נפח וגודל ואנחנו צריכים להבין כיצד התלת ממד יכול לאפשר יותר צמיחה. לחלופין, מציאת חומרים משקמים ומצעירים שניתן לכליות שניזוקו יכול להוריד צורך בהשתלות. יש עוד מה לעשות ואנחנו לא נחים".
פרופ' דרור חרץ, יו"ר רשות המחקר בשיבא, מסכם: "חשיבותו של המחקר איננה רק בהישג המדעי יוצא הדופן, אלא גם בחיזוק מעמדה של ישראל בחזית המדע העולמית. בשנים האחרונות אנו עדים לניסיונות להרחיק את ישראל ממוקדי ההשפעה הבינלאומיים, והצלחות מדעיות מהסוג הזה הן תזכורת לכך שתרומתנו למחקר הרפואי והמדעי היא משמעותית ובלתי ניתנת לערעור".
