האם אנחנו קרובים לעידן שבו מחלת הסרטן תהפוך מאיום ממשי על חיינו לעוד מחלה חולפת? זו השאלה שמרחפת מעל תחום האונקולוגיה כבר כמה שנים, וקשה לענות עליה בוודאות. אבל תוצאות מעודדות מניסוי שלב 3 רחב היקף, שפרסמו השבוע החברות מרק ומודרנה, מספקות עוד סיבה לאופטימיות זהירה - גם אם הדרך עוד ארוכה.
המחקר, שבחן טיפול מותאם למלנומה, סרטן העור האגרסיבי, הוא חלק ממגמה רחבה הרבה יותר שמתרחשת בשנים האחרונות בטיפול בסרטן. לצד כימותרפיה והקרנות, נכנסו לארסנל הטיפולים אימונותרפיה, טיפולים ביולוגיים ותרופות ממוקדות מטרה, וכעת מפתחים גם טיפולים שמחברים בין ריצוף גנטי, מערכת החיסון וטכנולוגיית mRNA - אותה טכנולוגיה שזכורה לנו מהחיסונים נגד הקורונה.
בקרב המומחים אין ספק שמדובר בפריצת דרך משמעותית, ועם זאת עדיין לא מדובר ב"פתרון קסם". "זו התפתחות מדהימה וחשובה ביותר, פריצת דרך וצעד נוסף במלחמה נגד מחלת הסרטן", אומר פרופ' גל מרקל, מנהל מרכז דוידוף לסרטן בבילינסון, מקבוצת כללית. "זה לא 'הגביע הקדוש', ולא פתרון קסם, אין את הדברים האלה, אבל זו עוד לבנה שמקרבת אותנו צעד קדימה. בשני העשורים האחרונים אנחנו רואים התקדמות משמעותית של טכנולוגיות - טיפולים ביולוגיים, אימונותרפיה, והטיפול הנוכחי מהווה אמצעי טיפול חדש ונוסף, מותאם אישית למטופל, דבר שלא קרה מעולם".
פרופ' גל מרקל: "זו התפתחות מדהימה וחשובה ביותר, פריצת דרך וצעד נוסף במלחמה נגד מחלת הסרטן. זה לא 'הגביע הקדוש', ולא פתרון קסם, אין את הדברים האלה, אבל זו עוד לבנה שמקרבת אותנו צעד קדימה"
לדברי פרופ' רענן ברגר, מנהל מרכז חוסידמן לרפואת הסרטן במרכז הרפואי שיבא (תל השומר), "אנחנו עדיין לא קרובים לעידן שבו מחלת הסרטן לא מהווה בעיה, אבל זו בהחלט התפתחות נוספת. מדובר בטיפול מותאם אישית נגד סרטן העור, בניסיון למנוע את החזרה שלו. יש הישגים גבוהים, אבל זה עדיין לא מונע את האפשרות שמטופלים יאובחנו מלכתחילה עם מלנומה גרורתית, או עם מחלות סרטן אחרות".
לא חיסון במובן הרגיל
מעבר לתוצאות הספציפיות, מה שמייחד את הטיפולים האלה הוא עצם הרעיון שעליו הם מבוססים: היכולת לרתום את מערכת החיסון של הגוף עצמו נגד הסרטן, בהתאמה מדויקת לכל מטופל. הרעיון נשען על אחד המאפיינים הבסיסיים של התפתחות המחלה - ככל שתא סרטני מתפתח, הוא צובר שינויים גנטיים שמבדילים אותו מהתאים הבריאים שמהם נוצר. חלק קטן מאותם שינויים עשוי להפוך למעין סימן היכר שמערכת החיסון מסוגלת לזהות.
"כשסרטן נוצר, במקרה הזה מלנומה, כחלק מתהליך ההיווצרות שלו הוא צובר שינויים ב-DNA ומוטציות שמאפשרים לתאי הסרטן להתפתח, לשגשג ולשרוד", אומר פרופ' מרקל. "זה גם מה שמייצר את השונות בין ה-DNA של התא הסרטני, ל-DNA הנורמלי שלנו. לחלק קטן מהמוטציות יש פוטנציאל לעורר את מערכת החיסון ולהיות מזוהות כגורם זר - אלה הנאו-אנטיגנים".
למרות הכינוי שהשתרש - "חיסון לסרטן" - הטיפולים האלה שונים מהחיסונים המוכרים לנו נגד מחלות זיהומיות, כמו שפעת או חצבת. הם אינם ניתנים לאנשים בריאים כדי למנוע את הופעת המחלה, אלא למי שכבר חלו בסרטן. "לא מדובר בחיסון במובן הקלאסי", מסביר פרופ' מרקל. "כשאנחנו מדברים בדרך כלל על חיסונים, אנחנו מתייחסים לחשיפה או לימוד של מערכת החיסון כדי למנוע מחלה, וזה כמעט תמיד בקונטקסט של מחלות זיהומיות כמו חיידקים ונגיפים.
פרופ' גל מרקלצילום: יובל חן"ישנם חיסונים שקשורים למחלת הסרטן, אבל גם במקרים אלה מדובר בחיסון נגד נגיף שעלול לגרום לסרטן, כמו החיסון נגד נגיף הפפילומה. בהתפתחות של 'חיסונים' בתחום הסרטן אנחנו מתייחסים לטיפול שהוא הקשר משלים או מניעתי, במחלה שכבר קרתה, ובמחקר הנוכחי על מלנומה - במחלה שהתרחשה, אובחנה, והגידול נכרת. בשל כך, לפני מספר שנים גם החברה שינתה את הטרמינולוגיה מ-vaccine ל-individualized neoantigen therapy - טיפול מותאם אישית המבוסס על נאו-אנטיגנים של הגידול".
פרופ' רענן ברגר: "אנחנו עדיין לא קרובים לעידן שבו מחלת הסרטן לא מהווה בעיה, אבל זו בהחלט התפתחות נוספת. מדובר בטיפול מותאם אישית נגד סרטן העור, בניסיון למנוע את החזרה שלו"
בניסוי הנוכחי, לאחר שהמלנומה מוסרת בניתוח, מתבצע ריצוף גנטי של הגידול ושל תאים בריאים של אותו מטופל. החוקרים מאתרים את המוטציות הייחודיות שנוצרו בתאי הסרטן ובוחרים עד 34 מהן, שעשויות לשמש מעין "סימני זיהוי" עבור מערכת החיסון. על בסיס המידע הזה מיוצרת לכל חולה מולקולת mRNA אישית, מעין דף הוראות זמני, "שמאירה את תאי הסרטן כמו פרוז'קטור", מסביר פרופ' מרקל, ומלמדת את תאי מערכת החיסון לזהות את החתימה הייחודית של הגידול ולתקוף תאים הנושאים אותה.
הטיפול מתרחב לסוגי סרטן נוספים
מגמה זו של טיפול מותאם אישית אינה מוגבלת למלנומה. מודרנה ומרק כבר מפעילות תשעה ניסויי שלב 2 ושלב 3 הבוחנים את הטכנולוגיה בסוגים ובשלבים שונים של סרטן, ובהם סרטן ריאות, שלפוחית השתן והכליה. לפני כמה חודשים אף פורסמו נתוני מעקב של 3.2 שנים מניסוי פאזה 1 לחיסון mRNA נגד סרטן הלבלב, אחד מסוגי הסרטן הקטלניים ביותר, שמתגלה לרוב באיחור משמעותי.
פרופ' רענן ברגרצילום: יחידת הצילום, שיבאהניסוי כלל 16 מטופלים. לפי הממצאים, שמונה פיתחו תגובה חיסונית חזקה לחיסון, והיתר לא, כאשר למגיבים היה שיעור הישנות נמוך משמעותית מאלה שלא הגיבו. בכנס השנתי של האגודה האמריקנית לחקר הסרטן (AACR) בחודש אפריל האחרון, הוצגו נתוני מעקב של עד שש שנים מאותו ניסוי, שלפיהם שבעה מתוך שמונת המגיבים (87.5%) עדיין בחיים. לעומתם, מבין שמונה החולים שלא הגיבו לחיסון, רק שניים (25%) עדיין בחיים.
מחקר פאזה 2 כבר הושק עם יותר מ-200 מטופלים. לאחרונה דווח גם על תוצאות ראשוניות מעודדות מניסוי שערכו חוקרים במרכז הסרטן של אוניברסיטת ג'ונס הופקינס בארה"ב - בניגוד לטיפול המותאם אישית, כאן מדובר בחיסון אוניברסלי שמכוון לחלבון KRAS, הנפוץ ב-90% מסרטני הלבלב. בניסוי פאזה 1, 18 מתוך 20 המשתתפים פיתחו תגובה חיסונית משמעותית.
הישגים רבים למדע ולתעשיית הפארמה בתחום האונקולוגיה. אילוסטרציה
(צילום: shutterstock)
היכולת לבצע תהליכים כאלה של פיתוח חיסונים מותאמים אישית נשענת גם על התקדמות טכנולוגית שהתרחשה במקביל בכמה תחומים: טכנולוגיות הריצוף הגנטי נעשו מהירות וזולות בהרבה, ובמקביל התפתחה היכולת לייצר ולהשתמש ב-mRNA. המחקר בתחום החל עוד לפני מגפת הקורונה, אך המגפה האיצה מאוד את פיתוח תשתיות הייצור. "כבר לפני 15 שנים החלו להתעסק בטכנולוגיית mRNA עבור תחום הסרטן, וכשהגיעה מגפת הקורונה, אותן חברות פשוט הסבו אותה לצורך זה. לא סתם ראינו ייצור של חיסון תוך כמה חודשים. המגפה נתנה את הבוסט בהיבט של ייצור המוני, ולכן גם ייצור של טיפולים אישיים אלה בעתיד באופן המוני אפשרי לחלוטין", מסביר פרופ' מרקל.
"נכון שזה לא דבר שקורה מיד", הוא מוסיף. "צפוי שיהיה זמן המתנה מסוים, וכך גם היה במחקר הנוכחי שבוצע. עד שיצרו את הטיפול הספציפי למטופל, הוא קיבל את הטיפול הסטנדרטי בפמברוליזומאב, ורק לאחר מספר שבועות החל בקבלת הזריקות".
לאן זה הולך מכאן?
אז האם מדובר בתחילתו של עידן חדש? פרופ' מרקל צופה כי בשנים הקרובות יעמיק החיבור בין גנטיקה לבין היכולת לרתום את מערכת החיסון נגד תאי הסרטן. "מרתק לראות את השילוב בין היכולות הגנטיות למערכת החיסון, אם באמצעות הנדסה של תאים וטיפולים מותאמים אישית. עשור קדימה הייתי שמח לראות שיפור נוסף ביכולת של מערכת החיסון לזהות את אותם 'קלסתרונים', ולגרום לתאי מערכת החיסון להגיע מהר יותר למקומות הנכונים. אין לי ספק שגם לבינה המלאכותית יהיה כאן תפקיד".
"מרתק לראות את השילוב בין היכולות הגנטיות למערכת החיסון, אם באמצעות הנדסה של תאים וטיפולים מותאמים אישית"
(צילום: shutterstock)
לדברי פרופ' ברגר, במקביל לטיפול המותאם אישית, נרשמת התקדמות גם בכיוונים נוספים בטיפול בסרטן. "יש למשל התפתחות של תרופות המבוססות על נוגדנים שמובילים כימותרפיה לתוך התאים, וזה כבר עשה מהפכה בכמה גידולים סרטניים. יש פה התפתחויות מכמה כיוונים, וברור שהיצע הטיפולים היום הרבה יותר טוב ממה שהיה לפני עשר או עשרים שנה". עם זאת, הוא מזכיר שהחיסונים האלה עדיין רחוקים מלהיות פתרון גורף: "בעבר חשבנו שחיסונים יוכלו אולי לטפל גם בסרטן גרורתי ובמחלה מתקדמת, אבל בינתיים זה לא עובד. החיסונים נמצאים כרגע במגרש של מניעת הישנות - במצב שבו מוציאים את הגידול הראשוני, אבל יודעים שיש סיכון גבוה שהמחלה תחזור, ואז מנסים להפעיל את מערכת החיסון כדי למנוע את חזרתה".
פרופ' רענן ברגר: "כנראה שבעוד עשר שנים הבינה המלאכותית תיקח עוד חלק בפיתוח תרופות - מדויקות ויעילות יותר, מותאמות אישית והרבה פחות רעילות"
האם יכול להיות שיפותח חיסון לאנשים בריאים נגד מלנומה? לטענת פרופ' ברגר, יש תקווה. "ייתכן שנראה ניסוי כזה בעתיד - חיסון שמשתמש באנטיגנים שבסבירות גבוהה יתבטאו על גבי סרטן עתידי. אם כן, זה יינתן, אני מניח, רק לאנשים בסיכון מאוד גבוה, למשל אנשים עם הרבה נקודות חן". לדבריו, במבט קדימה, גם הבינה המלאכותית צפויה להשתלב בהתאמה אישית ומדויקת יותר של הטיפול במחלת הסרטן. "כנראה שבעוד עשר שנים הבינה המלאכותית תיקח עוד חלק בפיתוח תרופות - מדויקות ויעילות יותר, מותאמות אישית והרבה פחות רעילות".
הסל החסר
אבל לצד ההתקדמות המטאורית, יש גם מגבלות - ואולי זו בדיוק השאלה שקובעת אם "עידן חדש" באמת יגיע לכולם: האם אותם טיפולים מתקדמים יהיו נגישים לכלל הציבור. "כלכלת בריאות זו אחת הבעיות הקשות בעולם", אומר פרופ' ברגר. "ישנם הרבה מאוד טיפולים שנותנים בישראל שאי אפשר לתת במדינות אחרות. גם בישראל יש טיפולים שהיינו רוצים שיכנסו לסל. את הדיון עם המטופל על טיפולים שאינם בסל אנחנו כבר עושים שנים, בשל כך כ-50% מהאוכלוסייה בישראל משלמים ביטוח פרטי, שזו תעשייה בפני עצמה".
המאבק בסרטן נתקל במשוכות תקציביות גבוהות ומאתגרות במיוחד. אילוסטרציה
(צילום: shutterstock)
לדבריו, "אין ספק שברגע שיש יותר ויותר תרופות מתקדמות, יש חשש שחלקן לא יכנסו לסל, כי בסופו של דבר יש סף מסוים לתקציב". פרופ' ברגר מזכיר כי מול תקציב הסל, יש גם את נושא תמחור התרופות. "לחברות התרופות עולה הרבה מאוד כסף לפתח את התרופות. מצד שני, יש לעיתים תמחור ציני שלהן, שכן משום שמדובר בתרופה היחידה מאותו סוג ואין תחרות, חלקן מעלות עוד יותר את המחיר. בסוף מדובר בבריאות של אנשים, וראוי לדון האם צריך להתייחס לתרופות אלה כמו בשוק חופשי רגיל כשיש כזה מונופול, ואם ממילא המחיר גבוה, האם יש צורך להעלות אותו עוד".
פרופ' ברגר מתייחס גם לתפקידה של המדינה בנושא. "זה גם עניין של מדיניות וסדרי עדיפויות. בארה"ב המרכיב של הבריאות בתמ"ג הוא 17%-18%, בישראל הוא רק 7%, וזה משמעותי".
