חוקרים מהאוניברסיטה העברית שינו גן אחד (שקיים גם בבני אדם) בדג מעבדה קטן - ופתחו צוהר לאחת השאלות הגדולות בביולוגיה: מה אם אותו מנגנון שדוחף את הגוף לגדול מהר ולהתבגר מוקדם הוא גם זה שמקצר את חייו? בדגים שעברו את השינוי הגנטי נרשמה האצה בגדילה ובבגרות המינית - אך גם קיצור של 15% בתוחלת החיים והופעת גידולים דמויי מלנומה.
המחקר, שפורסם היום (ג') בכתב העת Nature Communications, מספק אחת העדויות הניסיוניות הישירות הנדירות ביותר לתיאוריה אבולוציונית ותיקה הנקראת "פליאוטרופיה אנטגוניסטית" - הרעיון שגנים מסוימים מעניקים יתרון בצעירות אך גובים מחיר בהמשך. את המחקר הובילו ד"ר איתן מוזס, ד"ר מרווה ברגמן ופרופ' איתמר הראל מהמכון למדעי החיים באוניברסיטה העברית, בשיתוף פרופ' נביה איוב מהטכניון ופרופ' אלכסיי מקלקוב מאוניברסיטת מזרח אנגליה.
5 צפייה בגלריה
האם גם בני אדם משלמים את המחיר על התבגרות מוקדמת במרוצת חייהם? אילוסטרציה
(צילום: shutterstock)
החוקרים ביקשו לבחון אחת מהתיאוריות הוותיקות בביולוגיה האבולוציונית - "פליאוטרופיה אנטגוניסטית" - שלפיה גנים מסוימים מעניקים יתרון בשלבים מוקדמים של החיים, אך עלולים לפגוע בבריאות וביכולת ההישרדות בגיל מבוגר. במשך שנים התיאוריה הזאת נשענה בעיקר על קשרים ותצפיות, אך עד היום נמצאו מעט מאוד עדויות ניסיוניות ישירות לקיומו של מנגנון כזה אצל בעלי חוליות.
סוד אורך החיים
בריאיון ל-ynet מסביר פרופ' הראל כי נקודת המוצא של המחקר הייתה בכלל אחת השאלות הגדולות של תחום ההזדקנות: איך אפשר להאריך את השנים הבריאות שלנו, ולא רק את תוחלת החיים.
"כאשר אנחנו חושבים על חקר ההזדקנות, המטרה היא לא בהכרח לחיות יותר שנים - אלא להצליח לשמור על הבריאות ועל היכולת לתפקד לאורך יותר זמן", הוא אומר. "אנחנו מנסים להבין איך אפשר להאריך את התקופה הבריאה של החיים".
5 צפייה בגלריה
צוות המחקר (מימין): פרופ' איתמר הראל, ד"ר איתן מוזס וד"ר מרווה ברגמן
(צילום: Tehila Atlan)
לדבריו, אחת הדרכים לחקור את השאלה הזאת היא להסתכל על עולם החי. "אם מסתכלים על בעלי חוליות - קבוצה שגם בני האדם שייכים אליה - רואים הבדלים קיצוניים באורך החיים", הסביר. "יש דגים שחיים בערך חצי שנה בלבד, ולעומתם יש בעלי חיים כמו כריש גרינלנד שיכולים לחיות מאות שנים. זה פער עצום".
הוא מוסיף כי השאלה שמעניינת את החוקרים היא לא רק מי חי יותר, אלא איך זה קורה מבחינה ביולוגית. "אנחנו מנסים להבין איך בעלי חיים שבסופו של דבר בנויים בצורה די דומה הצליחו במהלך האבולוציה לפתח קצבי חיים כל כך שונים - ואילו שינויים גנטיים אפשרו לחלק מהם להזדקן מהר ולחלק מהם לשמור על הגוף לאורך זמן".
פרופ' איתמר הראל: "הדבר הכי מרתק כאן הוא ההבנה שגן אחד מסוגל להשפיע על קצב החיים כולו. הצלחנו להראות שאפשר לשנות באמצעותו לא רק תהליך אחד, אלא להשפיע על קצב ההתפתחות ועל מה שקורה בהמשך החיים"
החוקרים התמקדו בדג הקילי האפריקני - מין קצר חיים שפיתחו בשנים האחרונות כמודל לחקר הזדקנות. אחד היתרונות שלו הוא שהוא מגיע לבגרות מינית בתוך שבועות ספורים וחי חודשים בודדים בלבד, ולכן מאפשר לבחון בתוך זמן קצר תהליכים שאצל בני אדם נמשכים שנים רבות. התצפית שהובילה למחקר הייתה פשוטה: בעלי חיים שחיים מעט שנים נוטים להתבגר מינית מהר יותר, בעוד שבעלי חיים ארוכי חיים מתבגרים בקצב איטי יותר.
"אבל לא ידענו למה זה קורה", אומר פרופ' הראל. "אז חיפשנו גנים שמשפיעים באופן יחסית מבודד על בגרות מינית".
הגן ששינה את התמונה
כדי לבדוק את השאלה הזאת השתמשו החוקרים בטכנולוגיית CRISPR - כלי לעריכה גנטית שמאפשר לבצע שינויים ממוקדים ב-DNA ולבחון כיצד הם משפיעים על תפקוד הגוף. החוקרים יצרו גרסאות שונות של הדג ופגעו באזורים שונים בגן vgll3.
התוצאות היו מפתיעות: כשהחוקרים שינו את הגן בדרך אחת, הדגים גדלו מהר יותר והגיעו לבגרות מינית מוקדם יותר מהרגיל. אבל כשהם ביצעו שינוי אחר באותו גן, קרה בדיוק ההפך - קצב ההתבגרות שלהם הואט. הממצא הזה רמז לחוקרים שהגן הזה לא משפיע רק על תהליך אחד בגוף, אלא עשוי לשמש מעין "ווסת" שעוזר לקבוע את קצב ההתפתחות והחיים.
5 צפייה בגלריה
דגי הקילי האפריקניים נחשבים לאחד המודלים המרכזיים בעולם לחקר ההזדקנות. בתמונה: זכר (מימין) ונקבה
(צילום: פרופ' איתמר הראל)
"ברגע שהצלחנו לשנות את קצב ההתבגרות המינית, שאלנו את עצמנו אם זה משפיע רק על השלב הזה - או על הגוף כולו", אומר פרופ' הראל. "ופתאום ראינו שזה האיץ הכול". בדגים שעברו האצה בבגרות המינית נרשמה עלייה בחלוקת תאי גזע במעי, עלייה בפרוליפרציה של תאי המין, עלייה במדדי גדילה ובמשקל, והאצה בתהליכים נוספים הקשורים להתפתחות. ניתוחים תאיים ומולקולריים הצביעו גם על שינויים במסלולים הקשורים לחלוקת תאים, פעילות תאי גזע ותיקון נזקי DNA.
אבל בשלב מסוים החוקרים הבינו שהם כנראה מסתכלים על משהו גדול יותר מהשפעה על התבגרות מינית בלבד. "במשך שנים התיאוריה הזאת הייתה בעיקר רעיון אבולוציוני", מספר פרופ' הראל. "היו שני רגעים במחקר שגרמו לנו להבין שאנחנו רואים מול העיניים מנגנון אמיתי. הראשון היה כשגילינו שאפשר באמצעות שינוי בגן אחד להאיץ או להאט תהליך מורכב כמו בגרות מינית. הרגע השני הגיע בהמשך, כשהסתובבנו בבית החיות וראינו שלהרבה מהדגים שעברו את השינוי הגנטי הופיעו גידולים דמויי מלנומה. פתאום הבנו שאולי שני הדברים האלה - מה שקורה בתחילת החיים ומה שקורה בסוף החיים - בכלל קשורים אחד לשני".
בשלב הזה החוקרים הבינו שאולי מדובר בשני צדדים של אותו מנגנון ביולוגי: אותה מערכת שמקדמת גדילה והתפתחות מוקדמת עלולה גם להגביר את הסיכון לנזקים בהמשך החיים.
5 צפייה בגלריה
בזכות מחזור החיים הקצר של דגי הקילי, החוקרים יכולים לעקוב במהירות אחר תהליכי גדילה, הזדקנות ומחלות
(צילום: The Zuckerman STEM Leadership Program)
כדי לבדוק אם מדובר באמת בתהליך סרטני, החוקרים פיתחו מודל חדש של דג הקילי עם מערכת חיסון מוחלשת, שאפשר להשתיל אליו תאים ולעקוב אחריהם. כאשר הושתלו תאים שנלקחו מהאזורים החשודים, הם הצליחו להשתרש ולהמשיך להתחלק - ממצא שחיזק את ההבנה שמדובר בגידולים בעלי מאפיינים סרטניים.
המחיר: יותר גידולים ופחות שנים לחיות
לצד העלייה בגידולים, נמצא גם מחיר נוסף: קיצור תוחלת החיים. אצל הזכרים שעברו את השינוי נרשמה ירידה של כ-15% בתוחלת החיים החציונית, ואצל הנקבות ירידה של כ-7%, לצד עלייה בתמותה הקשורה לגיל.
"מה שמרתק, וגם מעט מפחיד, הוא שהגידולים שאנחנו רואים בדגים האלה אינם תאונה אקראית", אומר פרופ' הראל. "הם הצל הישיר של החיוניות הצעירה שלהם. אותה מערכת שמניעה תא לבנות גוף צעיר יכולה, בגוף מזדקן, להשתתף בתהליכים שמקדמים מחלה".
5 צפייה בגלריה
CRISPR היא טכנולוגיה לעריכה גנטית שמאפשרת לשנות גנים בצורה מדויקת ולבדוק איך זה משפיע על הגוף
(צילום: Shutterstock)
לדבריו, השאלה הגדולה עכשיו היא האם אפשר יהיה בעתיד להפריד בין היתרונות לבין המחיר. "אנחנו יודעים שהגן הזה מעורב גם בבני אדם בהרבה תהליכים, כולל סרטן, אבל עדיין לא יודעים מנגנונית איך הכול מתחבר", הוא אומר. "הרבה תרופות היום לומדות מנגנון ומצליחות להשתמש רק בחלק ממנו. התגלית המרכזית כאן היא שהצלחנו לקחת אורגניזם שלם ולראות שאפשר להשפיע על מהלך החיים שלו באמצעות גן אחד".
להאט את קצב ההזדקנות
עם זאת, החוקרים מדגישים שהמחקר אינו מוכיח שהאבולוציה אכן בחרה באופן ישיר במנגנון הזה בטבע, אלא מספק תמיכה משמעותית לרעיון. לדבריהם, כדי להוכיח זאת יהיה צורך להראות שגם בתנאים טבעיים היתרון בגיל צעיר אכן עולה על המחיר בגיל מבוגר.
מאחר שהגן vgll3 קיים גם בבני אדם, החוקרים מעריכים שלממצאים עשויות להיות השלכות רחבות יותר. מחקרים קודמים כבר קשרו אותו לעיתוי ההתבגרות המינית, להורמונים, לגובה ולמאפיינים מטבוליים - אך עד כה חסרו עדויות ישירות לתפקיד שלו לאורך החיים.
פרופ' איתמר הראלצילום: The Zuckerman STEM Leadership Programהאם בעתיד גיל ההתבגרות יוכל להפוך לסמן שמנבא בריאות בהמשך החיים?
פרופ' הראל נזהר מלהסיק מסקנות ישירות, אבל אומר שכבר היום יש סימנים לכך שתהליכים הקשורים למערכת הרבייה עשויים לשקף במידה מסוימת את קצב ההזדקנות.
"למשל, ירידה בפוריות נחשבת במקרים מסוימים לאינדיקציה לקצב הזדקנות, ואנחנו יודעים שגם לרמות הורמונים יש קשר לבריאות בגיל מבוגר", הוא מסביר. "אני לא חושב שהמטרה תהיה להשפיע על קצב הבגרות המינית עצמו - כי הוא קשור לא רק לגוף, אלא גם להתפתחות קוגניטיבית ורגשית. אבל אם נבין טוב יותר איך תהליך ההתבגרות משפיע על הגוף לאורך החיים, ייתכן שבעתיד נוכל לזהות מתי ואיך נכון להתערב כדי לשפר את הבריאות בגיל מבוגר".
ואם צריך לקחת משפט אחד מכל המחקר הזה, פרופ' הראל לא מהסס. "בעיניי, הדבר הכי מרתק כאן הוא ההבנה שגן אחד מסוגל להשפיע על קצב החיים כולו", הוא מסכם. "הצלחנו להראות שאפשר לשנות באמצעותו לא רק תהליך אחד, אלא להשפיע על קצב ההתפתחות ועל מה שקורה בהמשך החיים. מבחינתי זאת רק נקודת ההתחלה - עכשיו מתחילות השאלות הגדולות באמת: איך זה עובד, והאם בעתיד נוכל להאט או להאיץ תהליכים מסוימים בלי לשלם את המחיר".
