במשך עשרות שנים, בלוטת התימוס נחשבה לאיבר שמסיים את תפקידו מוקדם מדי בחיים. אחרי שהיא "מחנכת" את מערכת החיסון בילדות, כך סברו, היא מתכווצת ונעלמת בהדרגה מחשיבות רפואית. אבל ייתכן שהאיבר השקט הזה, שמסתתר מאחורי עצם החזה, ממשיך להשפיע על הבריאות שלנו הרבה יותר מכפי שחשבנו - גם הרבה אחרי גיל ההתבגרות.
שני מחקרים חדשים, שפורסמו בכתב העת Nature, ונערכו בהובלת חוקרים המזוהים עם אוניברסיטת הרווארד, מבית החולים Brigham And Women's וממכון הסרטן דנה-פרבר, מערערים על הנחה רווחת בת עשרות שנים שלפיה התימוס - איבר הידוע בעיקר בתפקידו בבניית מערכת החיסון בילדות - מאבד מחשיבותו בבגרות. באמצעות ניתוח מבוסס בינה מלאכותית של בדיקות CT שגרתיות, מצאו החוקרים כי מבוגרים עם תימוס תקין ובריא נטו לחיות זמן רב יותר והיו בסיכון נמוך יותר למחלות לב ולסרטן. במחקר נוסף, שהתמקד בחולי סרטן, נמצא כי מצב התימוס עשוי להשפיע גם על תגובת הגוף לאימונותרפיה - טיפול שתלוי במידה רבה בעוצמתה של מערכת החיסון.
בלוטת התימוס היא איבר קטן הממוקם בבית החזה, ותפקידה "לאמן" את תאי ה-T - תאי מפתח במערכת החיסון, כך שיוכלו להגן על הגוף מפני זיהומים ומחלות. במשך עשרות שנים סברו הרופאים כי לאחר גיל ההתבגרות פעילותה פוחתת משמעותית, שכן היא מתכווצת עם השנים ומייצרת פחות תאי T חדשים. כתוצאה מכך, תפקידה בבריאות המבוגרים כמעט שלא נבחן במחקרים רחבי היקף.
"מדובר באיבר בגוף האדם שאחראי בחיים העובריים ובחיים של התינוקות והילדים הקטנים לאחר מכן על החינוך ועל הסלקציה - הבחירה של תאים בתוך המערכת החיסונית", אומרת פרופ' מונה כידון, מומחית לאלרגיה ואימונולוגיה ורופאת ילדים, יועצת מחוז מרכז של בריאות כללית.
"אחד הדברים העיקריים שהתימוס עושה הוא לזהות תאים בתוך מערכת החיסון שמכירים יותר מדי טוב תאים של ה'אני'. מערכת החיסון צריכה להבדיל בין מה שלי ומה לא שלי ולהתקיף את הדברים שהם לא שלי, הדברים שבאים מבחוץ"
כדי להבין עד כמה התפקיד של התימוס קריטי, ואיך פגיעה בו עלולה להשפיע על הגוף, מסבירה פרופ' כידון את אחד המנגנונים המרכזיים שמתרחשים בו כבר בשלבים המוקדמים של החיים. "אחד הדברים העיקריים שהתימוס עושה הוא לזהות תאים בתוך מערכת החיסון שמכירים יותר מדי טוב תאים של ה'אני'. מערכת החיסון צריכה להבדיל בין מה שלי ומה לא שלי ולהתקיף את הדברים שהם לא שלי, הדברים שבאים מבחוץ".
פרופ' מונה כידון צילום: ג'ואי כהן לדבריה, אם החינוך בתוך התימוס לקוי, יכולות להיווצר שתי בעיות: "אחת מהן הוא שהגוף לא מזהה מספיק טוב דברים שמתקיפים אותו מבחוץ, מה שיכול לגרום למחלות זיהומיות חוזרות", היא אומרת, "במקרים כאלה עלול להיווצר חסר חיסוני. במקרים אחרים הגוף יכול לזהות יותר מדי טוב תאים שלו עצמו - מערכת החיסון עלולה לגרום לנזקים בגלל שהיא מגיבה לדברים שהם מבפנים, שזה כל התחום של המחלות האוטואימוניות. הנושא של החינוך של מערכת החיסון למה כן להגיב, למה לא להגיב ובאיזו צורה להגיב - זה תפקידה של התימוס".
אלא שלצד התפקיד הברור של התימוס בילדות, התקבעה גם הנחה נוספת, וכעת מתברר שהיא לא בהכרח נכונה. "חשבנו שהחינוך הזה מסיים את תפקידו במהלך העשור הראשון לחיים או מיד אחריו מכיוון שהבלוטה מתכווצת - היא לאט-לאט נעלמה מתוך הצילומים", אומרת פרופ' כידון.
פתח חדש להבנת מערכת החיסון
כעת, כל זה נתון להערכה מחודשת. מחקרים קודמים הצביעו על קשר בין תאי ה-T לבין תהליכי הזדקנות והיחלשות מערכת החיסון, אך רובם התבססו על ניתוחים מצומצמים של דגימות דם. לעומת זאת, המחקרים החדשים בחנו יותר מ-25 אלף מבוגרים במסגרת תוכנית סקר לאומית לסרטן הריאות, וכן למעלה מ-2,500 משתתפים במחקר Framingham Heart Study - מחקר אוכלוסייה רחב היקף ומתמשך, הכולל לרוב אנשים בריאים.
צוות החוקרים ניתח את גודל, צורת והרכב בלוטת התימוס, ופיתח מדד המכונה “בריאות התימוס”. "במסגרת שני המחקרים עקבו אחרי אנשים מבוגרים במשך לא פחות מ-30 שנים ויותר. בסך הכול יותר מ-25 אלף איש, מעל 200 אלף שנות אדם, כי כל אחד מהמחקרים האלה נמשך יותר מעשר שנים על פני יותר מ-25 אלף מטופלים", מרחיבה פרופ' כידון.
"בחלק מהמעקב אחר המשתתפים נעשו גם צילומי חזה, ובהם ניתן היה לראות את בלוטת התימוס, שיושבת בקדמת בית החזה, לפני הלב ואבי העורקים. החוקרים בחנו כמה רקמה של התימוס עדיין קיימת לאורך השנים והאם זה מנבא מדדי בריאות. במקביל, היו בידיהם נתונים רחבים על מצבם של המשתתפים - האם חלו, התאשפזו, פיתחו סוכרת או יתר לחץ דם, ואף נתוני תמותה. את ניתוח הדימות עצמו ביצעו בעזרת בינה מלאכותית, שיצרה מעין אינדקס המעריך את בריאות התימוס".
בסיום המחקר נמצא כי אנשים עם ציון גבוה במדד זה נהנו מסיכון נמוך בכ-50% לתמותה מכל סיבה, סיכון נמוך בכ-63% לתמותה ממחלות לב, וכן סיכון נמוך בכ-36% לפתח סרטן ריאות - בהשוואה לאנשים עם תימוס פחות בריא. הקשרים הללו נותרו מובהקים גם לאחר התאמה לגיל ולגורמי סיכון בריאותיים נוספים.
החוקרים משערים כי כאשר בריאות התימוס ומגוון תאי ה-T פוחתים, מערכת החיסון מתקשה יותר להתמודד עם איומים חדשים, כמו סרטן ומחלות אחרות. עוד נמצא כי דלקת כרונית, עישון ומשקל גוף גבוה נקשרו לבריאות תימוס ירודה - ממצא שמרמז כי אורח חיים ודלקת מערכתית עשויים להשפיע על עמידות מערכת החיסון לאורך החיים.
“בלוטת התימוס הוזנחה במשך עשרות שנים, וייתכן שהיא החוליה החסרה בהסבר מדוע אנשים מזדקנים באופן שונה, ומדוע טיפולים בסרטן אינם מצליחים אצל חלק מהמטופלים", אמר הוגו אארטס, המחבר הראשי של שני המאמרים, פרופסור לאונקולוגיה קרינתית בבית הספר לרפואה של הרווארד, חוקר במכון הסרטן דנה-פרבר ומנהל תוכנית הבינה המלאכותית ברפואה ב-Mass General Brigham. "הממצאים שלנו מצביעים על כך שבריאות התימוס ראויה לתשומת לב רבה יותר, ועשויה לפתוח כיוונים חדשים להבנת הדרכים להגן על מערכת החיסון ככל שאנו מתבגרים".
"אנחנו רואים כי אנשים ששומרים על תימוס שנראה יותר גדול, יותר תפקודי בקריטריונים שלהם חיים יותר זמן, חושבים יותר טוב, יש להם ירידה בתמותה ויש להם פחות מסוגים מסוימים של סרטנים. זאת אומרת - טעינו. חשבנו שזה תפקיד שנגמר, ומסתבר שלא"
במחקר נוסף ניתחו החוקרים סריקות CT ונתוני תוצאות של יותר מ-1,200 מטופלים שקיבלו אימונותרפיה. נמצא כי מטופלים עם תימוס במצב טוב יותר נהנו מסיכון נמוך בכ-37% להתקדמות המחלה ומסיכון נמוך בכ-44% לתמותה - גם לאחר שנלקחו בחשבון גורמים נוספים הקשורים למטופל, לגידול ולטיפול. ממצאים אלה מצביעים על תפקיד שלא זכה עד כה להערכה מספקת, שעשוי להיות לתימוס בעיצוב האופן שבו מטופלים מגיבים לטיפולי אימונותרפיה מודרניים.
אבל הסיפור האמיתי כאן הוא לא רק במספרים, אלא בערעור של תפיסה רבת-שנים, ובפתיחת דלת לכיוון מחקרי חדש ומפתיע. "השאלה שנשאלה היא האם המדד של תפקוד התימוס יכול להיות קשור להתפתחות של סרטנים, זאת מכיוון שסרטן הוא תא של 'אני' שעובר שינויים - לפעמים מערכת החיסון יודעת לזהות אותו אך יש גם מקרים שתאי הסרטן 'מבלפים' את מערכת החיסון", אומרת פרופ' כידון.
"השאלה השנייה היא האם תפקוד התימוס קשור למדדים אחרים של תמותה, איכות חיים ולונג'ביטי - בשתי השאלות התשובה היא כן. אנחנו רואים כי אנשים ששומרים על תימוס שנראה יותר גדול, יותר תפקודי בקריטריונים שלהם חיים יותר זמן, חושבים יותר טוב, יש להם ירידה בתמותה ויש להם פחות מסוגים מסוימים של סרטנים. זאת אומרת - טעינו. חשבנו שזה תפקיד שנגמר, ומתברר שלא".
פוטנציאל גדול, אך יש שאלות פתוחות
החוקרים מדגישים כי יש לאשש את הממצאים במחקרים עתידיים, וכי שיטת ההדמיה שבה נעשה שימוש עדיין אינה מוכנה לשימוש קליני שגרתי. אף שנמצא קשר בין גורמי אורח חיים לבין בריאות התימוס, המחקרים לא בדקו האם שינוי בגורמים אלה יכול לשפר באופן ישיר את תפקוד התימוס.
הצוות מוביל בימים אלה מחקרים נוספים, במטרה לבדוק האם גורמים נוספים הקשורים לטיפול הרפואי עשויים להשפיע על בריאות התימוס. באחד המחקרים נבחנת השאלה האם חשיפה לא מכוונת לקרינה באזור התימוס, בקרב חולי סרטן ריאות, עשויה להשפיע על תוצאות הטיפול. "שיפור ההבנה והמעקב אחר בריאות התימוס עשוי בעתיד לסייע לרופאים להעריך טוב יותר את הסיכון למחלות ולכוון את החלטות הטיפול", אמר אארטס.
אם עד כה הממצאים מצביעים על קשר ברור בין בריאות התימוס לבין תחלואה, תמותה ותגובה לטיפולים, השאלה הגדולה באמת נוגעת לשלב הבא: האם מדובר רק במדד שמסמן מצב קיים, או יעד ביולוגי שניתן להשפיע עליו. במילים אחרות, האם אפשר לא רק למדוד את תפקוד התימוס, אלא גם לשמר אותו, ואולי אף להאט את תהליך הדעיכה שלו עם השנים.
"זה פותח המון דברים לעתיד", אומרת פרופ' כידון, "אם אנחנו מבינים ששמירה על תימוס מתפקד לאורך זמן היא חשובה לתמותה ואריכות חיים, אז בואו נחשוב על איזה דברים גורמים לתימוס להפסיק לעבוד, או איזה סיגנלים אומרים לתימוס 'סיימת את תפקידך'. אם נזהה אחד כזה, נפתח לו נוגדן ונמנע מן התימוס להיעלם, הוא ימשיך לתפקד ולחנך את מערכת החיסון כדי להכיר גם סרטנים, למשל".
האפשרויות הללו אמנם עדיין רחוקות מיישום קליני, אך הן ממחישות עד כמה התמונה משתנה: מאיבר שנחשב לשולי כמעט לחלוטין בבגרות, התימוס הופך בהדרגה למוקד מחקרי שעשוי להשפיע על הדרך שבה נבין הזדקנות, תחלואה ותגובה למחלות חדשות. בעיני פרופ' כידון, אחת השאלות המסקרנות ביותר נוגעת דווקא לאירועים גלובליים מהשנים האחרונות, ולפערים שנחשפו בהם בין אוכלוסיות שונות.
"הדבר הבא שהייתי עושה - הייתי מסתכלת על מגפת הקורונה. האם יכול להיות שגודל התימוס או מדד התפקוד של התימוס קשור בזה שיש אנשים שלא הצליחו להתמודד בצורה טובה עם מחלה חדשה שלא הייתה קיימת. כשהבן אדם המבוגר היה ילד, התימוס שלו לא יכול היה לחנך את התאים האלה להגיב לקורונה, אלא תלוי ביכולת ללמד את התאים האלה להגיב לקורונה בגיל המבוגר, ולכן אולי באופן גורף לאנשים מבוגרים הייתה יותר תמותה ותחלואה", היא מסכמת.
